Clarke begann seine Laufbahn 1973 im Pentagon als Analytiker für Nuklearwaffenpotenziale. 1979 wechselte er ins Außenministerium, wo er sich mit Nato-bezogenen Projekten beschäftigte. Unter Präsident Ronald Reagan wurde er zum Vizeaußenminister für Geheimdienste ernannt; Reagans Nachfolger, George Bush senior, setzte Clarke als Vizeaußenminister für militärische Angelegenheiten ein.
1992 wurde Clarke in den Nationalen Sicherheitsrat berufen. Nach einigen Jahren unter Präsident Bill Clinton ernannte ihn dieser 1998 zum zentralen Terrorismusexperten der Regierung - eine Position, die er auch unter George W. Bush bis Anfang des Jahres 2003 bekleidete.
Clinton, so Clarke, habe die Bedrohung durch Al-Kaida ernst genommen - so ernst, dass die Bush-Regierung Clintons Befürchtungen als Marotte interpretiert und entsprechende Informationen größtenteils ignoriert habe. Clinton habe sein Kabinett bei einer bedrohlichen Situation 1999 angewiesen, mit al- len verfügbaren Mitteln auf "Kampfstation" zu gehen. Damit habe er möglicherweise einen Angriff auf den Flughafen von Los Angeles verhindert. Bush habe trotz vieler Warnungen keine ähnlichen Anstrengungen unternommen.
Clarke wurde auch wegen seiner stetigen Warnrufe über die im "Cyberspace" lauernden Gefahren bekannt - er prophezeite bereits vor Jahren ein "elektronisches Pearl Harbor" und Attacken durch Cyberterroristen. Kritiker sind der Ansicht, Clarke übertreibe die Rolle des Internets im Kampf gegen den Terrorismus, geben aber gleichzeitig zu, dass Planungen für die Attacken auf das World Trade Center und das Pentagon auch über das Internet absolviert wurden.