Damit das lange Molekül der Erbsubstanz in den Zellkern passt, muss es als eng gepacktes Knäuel zusammengerollt sein. Um trotzdem an die Erbinformationen zu gelangen, haben deutsche Forscher nun einen Mechanismus festgestellt, der die Verpackung nach Bedarf lockert, so dass die Gene abgelesen werden können.
Im Zellkern höherer Organismen liegt die DNA dicht verpackt vor: Dazu wird das fadenförmige Erbmolekül in zwei Windungen um einen Kern aus acht Histon-Proteinen zu sogenannten Nukleosomen gewickelt. Der entstehende DNA-Protein-Komplex wird Chromatin genannt. Diese Verpackung schützt einerseits die DNA und gewährleistet, dass das Erbgut intakt bleibt. Andererseits ist sie ein Hindernis für alle Prozesse, die Zugang zur DNA erfordern – etwa wenn Gene abgelesen oder repariert werden sollen, oder wenn die DNA vor der Zellteilung verdoppelt werden muss. Deshalb halten verschiedene Protein-Komplexe – darunter sogenannte Histon-Chaperone – die Nukleosome in einem dynamischen, zugänglichen Zustand, indem sie Histone in das Chromatin aus- oder einbauen oder die DNA vom Histon-Kern abwickeln.
Ein besonders wichtiges Histon-Chaperon ist der FACT-Komplex, der im Gegensatz zu anderen Chaperonen essentiell für die Zellteilung und DNA–Reparatur ist. Entscheidend für seine Funktion als Histon-Chaperon ist seine Interaktion mit dem sogenannten H2A-H2B Histon-Dimer. "Es fehlten bisher aber molekulare und strukturelle Informationen, wie die Histone gebunden werden und wie dies mit anderen biologischen Funktionen von FACT zusammenspielt", sagt Andreas Ladurner vom Adolf-Butenandt-Institut der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), "letztendlich gab es daher kaum Erkenntnisse, wie ein reorganisiertes Nukleosom aussehen ".
Mit hochauflösenden Röntgenstrukturanalysen zum Durchbruch
Um diese Lücke zu schließen, analysierte Ladurner mit seinem Team zunächst die Struktur der H2A-H2B-bindenden FACT-Domäne. Dadurch erhielten die Forscher Hinweise, wie FACT mit den Histonen interagieren könnte. Dies war allerdings zu ungenau, um einen Mechanismus für die Reorganisation von Nukleosomen vorzuschlagen. Den Durchbruch brachten hochauflösende Röntgenstrukturanalysen, mittels derer sich die Struktur des gesamten FACT-Histon-Komplexes aufklären lässt.
Die Strukturanalyse des Komplexes zeigte: FACT blockiert eine starke DNA-Bindestelle auf den Histonen. Dadurch wird die DNA so weit abgelöst, dass die genetische Information durch das Nukleosom hindurch abgelesen werden kann. Im Gegensatz zur bisherigen Meinung muss für diesen Mechanismus das Nukleosom nicht komplett abgewickelt werden. Die Strukturanalyse ermöglichte den Wissenschaftern somit erstmals eine detaillierte Einsicht in den Mechanismus, der die Zugänglichkeit von Chromatin mithilfe von FACT dynamisch reguliert. (red, derStandard.at, 25.05.2013)