In sogenannten "Microspottern" werden jene Wirkstoffe gesucht, mit denen die Signalkette vor der Krebsentstehung reguliert werden kann. Ihnen wird deshalb therapeutisches Potenzial zugeschrieben.
"Wir haben hier den idealen Weg beschritten: Die Erkenntnisse eines EU-Projekts im Grundlagenbereich konnten wir in ein Anwendungsprojekt einfließen lassen, das hoffentlich für Patienten bald eine neue Chance eröffnet": Nach mehr als einem Jahrzehnt in Heidelberg, Genf und Wien forscht der Zellbiologe Lukas Alfons Huber seit geraumer Zeit wieder in Innsbruck, baute dort vor fünf Jahren das Biozentrum an der Medizin-Uni auf und widmet sich dem Kampf gegen das Multiple Myelom, eine Krebserkrankung des Knochenmarks.
Trotz Forschungsanstrengungen der Pharmaindustrie kommen nur noch sehr wenige neue Krebsmedikamente auf den Markt. Und diese wiederum sind in der Regel chemisch sehr ähnlich aufgebaut und haben eine ganz ähnliche Wirkstrategie. Innsbrucker Wissenschafter probieren hier neue Wege aus: Sie suchen "Protein-Protein-Interaktionshemmer".
Bisherige Drug-Screening-Verfahren zielen eher auf die Totalblockade eines Signalwegs ab. Das Medikament ist sozusagen der falsche Schlüssel, den man ins richtige Schloss steckt und abbricht, wodurch die Tür zum Signalweg nicht mehr zu öffnen ist. Dieser fällt aus und kann nicht mehr zur Krebsentstehung beitragen. Das ist jedoch eine Holzhammermethode, denn der Signalweg ist damit überall und komplett lahmgelegt, was auch unerwünschte Wirkungen mit sich bringt.
Und da es nur eine begrenzte Anzahl von Schlössern für die bei Krebs entscheidenden Signalwege gibt, ist das Innovationspotenzial dieses Ansatzes ebenfalls begrenzt. Im EU-Projekt Growthstop, das von Lukas Huber koordiniert wird und in einem halben Jahr ausläuft, suchten Forscher daher nach neuen Wegen. Das Ziel war und ist, Signalwege so intelligent zu steuern, dass sie kein Unheil mehr anrichten. Dabei nahmen sich die Wissenschafter das Umfeld der Kinasen vor: "Diese Proteine sind sozusagen der Regulationsknoten für alle entscheidenden Zellvorgänge von Zellmigration über kontrollierte Zellteilung bis hin zu unkontrolliertem, also krebsartigem Zellwachstum", erklärt Huber.
Helfershelfer beeinflussen
Gemeinsam mit Helfershelfern (Gerüstproteine) aktivieren die Kinasen Substanzen, die zu diesem oder jenem Zellverhalten führen. Dabei seien die Gerüstproteine für den Zellzyklus laut Huber insofern relevant, als dass diese die Kinase zu bestimmten Zeitpunkten an bestimmte Orte der Zielzellen bringen, wo dann eine Aktivierung stattfinde. Die gesamte Signalweiterleitung sei demnach eine Art soziales Zellnetzwerk.
Anstatt wie bisher mit einem falschen Schlüssel die Kinasen zu blockieren und damit das gesamte Zellsystem lahmzulegen, haben sich die Wissenschafter im EU-Projekt Growthstop in die Kinase-Signalkette eingeklinkt. Und sie haben mit chemischen Substanzen einen Weg gefunden, die jeweiligen Signale zu regulieren: "Wir schalten sie rauf oder runter, steuern also die Vorgänge nach unseren Vorstellungen", erklärt Huber. Basis dafür sei die Wirkstoffbibliothek der ungarischen Biotech-Firma Vichem in Budapest gewesen, die eine Fülle an Substanzen angeboten habe; einige vielversprechende Kandidaten seien durch spezielle Drug-Screenings herausgefischt worden.
Im Rahmen des Innsbrucker Verbunds Oncotyrol werden etliche dieser Kandidaten, die die Interaktion in den Signalketten steuern sollen, optimiert und auf konkrete Fälle hin untersucht. Eine dieser Indikationen ist das Multiple Mylenom, das mit rund fünf Neuerkrankungen pro 100.000 Menschen im Jahr zehn Prozent der hämatologischen Krebserkrankungen darstellt. Seit einem halben Jahr forschen Huber und sein Team daran.
Die Wirkstoffsuche erfolgt mit Computermodelling, zellbasierten Screening-Ansätzen und einem neuen Verfahren des Drug-Screenings ("fragment based drug discovery"), das sich besonders gut zum Finden von Interaktionshemmern eignet. 19 potenzielle Substanzen haben Huber und sein Team bereits identifiziert: "Einige davon führen zum Zelltod von wuchernden Krebszellen, andere wiederum stoppen die unkontrollierte Teilung", erklärt der Zellbiologe. In den kommenden vier Jahren sollen jene Substanzen gefunden werden, die sich als Basis zur Entwicklung passender Medikamente am besten eignen. (Andreas Feiertag/DER STANDARD, Printausgabe, 26.05.2010)