Dem Huntington-Rätsel auf der Spur

4. Jänner 2010, 16:50
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Forscher versuchen nun, das auslösende Protein zu unterdrücken und so die Erbkrankheit an der Wurzel zu packen

Früher wurde Chorea Huntington als "Tanzwut" oder "Veitstanz" bezeichnet. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch unkontrollierte Bewegungen und Muskelzuckungen, die den normalen Bewegungsablauf unterbrechen. Chorea Huntington wird dominant vererbt, das heißt 50 Prozent der Nachkommen erkranken. Weltweit sind etwa eine Million Menschen betroffen. Es ist eine fortschreitende, mangels Therapie auch heute noch in den meisten Fällen tödlich verlaufende Krankheit, die meist zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr ausbricht.

Im Rahmen der Förderlinie "Translational Research" der Tiroler Zukunftsstiftung befassen sich derzeit internationale Wissenschafter rund um den Biochemiker Rainer Schneider in einem ehrgeizigen Projekt mit der Huntington-Krankheit. Für diese wollen die Forscher vom Institut für Biochemie der Universität Innsbruck, von der Klinik für Neurologie der Medizinischen Universität Innsbruck und von der Division of Pathology and Neuroscience der University of Dundee die Kontrolle therapeutischer Ansätze verbessern und die Möglichkeit einer ersten Therapie prüfen.

Ursache für die Bewegungsstörungen und die in späteren Stadien auftretenden Persönlichkeitsveränderungen und Demenz ist eine Mutation in einem der beiden in den Zellen vorhandenen sogenannten Huntingtin-Gene. Durch diese veränderte Genvorlage werden in das Huntingtin-Eiweiß von Patienten lange Ketten aus Molekülen der Aminosäure Glutamin eingebaut. Diese fehlerhaften Huntingtin-Proteine lagern sich zusammen ab und bilden im Gehirn der betroffenen Patienten klumpige Ablagerungen.

Im Labor konnten jedoch die schädigenden Wirkungen etwas verhindert werden, wenn beispielsweise der Zucker Trehalose zugegeben wurde oder Medikamente wie Rapamycin und Metformin beigemengt wurden. Daher testeten Forscher diese Stoffe auch in kultivierten Zellen und schließlich in gezüchteten Mäusen, deren Huntingtin-Gen verändert war.

Tatsächlich verlief die Krankheit viel milder, wenn die Nager mit diesen Substanzen behandelt worden waren. Auch war ihre Lebenserwartung im Gegensatz zu nicht behandelten Artgenossen deutlich höher. Ein Maß für diese Besserung war auch eine deutliche Verminderung der Eiweißklumpen im Gehirn der Mäuse. Die Mittel aktivieren offenbar den Abbau dieser Proteinablagerungen, können bisher jedoch nicht verhindern, dass weiterhin Klumpen entstehen. Dennoch stellen sie zumindest eine Basis dar, auf die mögliche Therapien aufgebaut werden könnten.

Einen alternativen Weg, der die Bildung solcher Ablagerungen erst gar nicht zulassen soll, beschreiten nun die Wissenschafter rund um den Innsbrucker Biochemiker Rainer Schneider: Sie erforschen jene Mechanismen, die der Produktion des Huntingtin-Proteins in den Zellen zugrunde liegen. Ihr Ziel ist es, speziell die Produktion des krankhaften Proteins zu unterdrücken und dadurch das Übel an der Wurzel zu packen. Ein solcher Mechanismus könnte zu neuartigen Medikamenten führen, die die Krankheit nicht nur aufhalten, sondern auch durch vorbeugende Anwendung verhindern könnten.

Proteinkomplexe beeinflussen

Rainer Schneider und Susann Schweiger ist es vor kurzem in Zusammenarbeit mit Forschern des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik in Berlin gelungen, einen wichtigen Regulator für die zelluläre Produktion von Proteinen zu identifizieren. "Es handelt sich dabei um einen großen Proteinkomplex, der offenbar gezielt die Produktion von Proteinen steuert, die, wie das Huntingtin, lange Ketten von Glutamin enthalten" , erklärt Schneider dem Standard: "Das eröffnet nun die Möglichkeit, durch Beeinflussung dieses Proteinkomplexes speziell die Synthese des krankhaften Huntingtins zu verhindern und so die Krankheit zu bekämpfen."

Um den Proteinkomplex in seiner Aktivität optimal beeinflussen zu können, ist es zuerst notwendig, die genauen Zusammensetzungen und Funktionen dieses Regulatorkomplexes zu erforschen, um dann Substanzen zu finden, die diese Funktionen stören können.

Außerdem wollen die Forscher einen sogenannten Biomarker entwickeln, mit dem man verfolgen kann, ob eine bestimmte Behandlung, zunächst in Zellsystemen, zum gewünschten Erfolg führt. Das heißt, dass das krankhafte Huntingtin-Protein vermindert produziert wird. Dazu müssen die Wissenschafter in der Lage sein, zwischen krankhaftem und gesundem Huntingtin, welches ja vom zweiten in jeder Zelle vorhandenen Gen auch produziert wird, zu unterscheiden.

"Mit einer solchen diagnostischen Methode an der Hand können wir dann eine große Zahl von neuen Substanzen und bekannten Medikamenten in Zellen von Huntington-Patienten testen" , schildert Schneider. Zum Beispiel ein häufig angewendetes Antidepressivum, für das die Neurologin Sylvia Bösch von der medizinischen Universität Innsbruck einen Hinweis auf Wirksamkeit hat: Einer ihrer Patienten, der die genetische Veranlagung für eine ähnliche Erkrankung, die auch durch solche langen Glutaminketten verursacht wird, eindeutig in sich trägt und dessen Verwandte entsprechend schwer erkrankt sind, zeigt nach jahrelanger Therapie mit dem Antidepressivum überraschenderweise kaum Symptome.

"Solche zufälligen Befunde können wichtige Hinweise geben" , verrät Schneider, "die in diesem internationalen Projekt dann auf ihre spezifische Wirkung hin untersucht werden können." Die Forscher sind jedenfalls zuversichtlich, dass ihr Ansatz in Zukunft neue Therapien ermöglicht. (Andreas Feiertag/DER STANDARD, Printausgabe, 5. 1. 2010)

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