Arzneimittelsicherheit und Medikamente für Kinder: Über den Status quo, die historischen Ursachen und die Pläne für die Zukunft diskutierten Johannes Pleiner-Duxneuner, Leiter der Klinischen Forschung an der Med-Uni Wien, Pharmig-Generalsekretär Jan-Oliver Huber und Marcus Müllner, Leiter der Ages Medizinmarktaufsicht. Das Gespräch moderierte Karin Pollack.

STANDARD: Wie sicher können Eltern sein, dass die Medikamente, mit denen Kinder in Österreich behandelt werden, auch sicher sind?

Pleiner: Derzeit ist es so: Jedes Arzneimittel, das in Österreich zugelassen wird, muss sich in Studien bewährt haben. Die meisten der am Markt befindlichen Medikamente wurden ausschließlich an Erwachsenen getestet. Das Problem ist, dass Kinder keine kleinen Erwachsenen sind, einen anderen Stoffwechsel haben. Viele Medikamente sind deshalb gar nicht explizit für Kinder zugelassen. Kinderärzte setzen sie also "off label" ein, also ohne dass vorher ein explizites Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil erstellt wurde. Alle seit 2008 neu zugelassenen Arzneimittel sind jedoch auch für Kinder getestet.

STANDARD: Würde die Behörde, also die Ages Medizinmarktaufsicht, von etwaigen unerwünschten Nebenwirkungen überhaupt erfahren?

Müllner: Nein, derzeit nicht. Aber mit der neuen Pharmakovigilanzgesetzgebung hört das auf. Im Arzneimittelgesetz kommt Off-Label-Use gar nicht vor. Für die Zulassung gibt es genaue Kriterien. In erster Linie geht es darum, dass das Verhältnis zwischen Wirksamkeit und Sicherheit stimmen und die Herstellungsqualität angemessen sein muss. Wenn Ärzte Medikamente außerhalb der zugelassenen Indikationen verwenden, erfahren wir es nicht, was aber prinzipiell kein Problem ist.

STANDARD: Können Sie ungefähre Angaben machen, wie es um Kindermedikamente steht?

Müllner: Prinzipiell ist die medikamentöse Versorgung von Kindern zwar nicht katastrophal, aber sicher verbesserungswürdig. Je kränker und je jünger ein Kind, desto größer der Anteil an nicht zugelassenen Medikamenten. Die Wahrscheinlichkeit einer unerwünschten Nebenwirkung ist bei Off-Label-Einsatz größer. Anhand von Daten wissen wir, dass es bei den für Kinder zugelassenen Medikamenten in ungefähr ein bis zwei Prozent aller Fälle zu Nebenwirkungen kommt, bei Off-Label-Use bis zu vier Prozent, schätzen wir. Off-Label-Use per se ist aber trotzdem nichts Schlechtes, möchte ich betonen, als Arzt gehört das zum Alltag.

STANDARD: Wie geht die pharmazeutische Industrie mit dem Thema Kinder um?

Huber: Das Arzneimittelgesetz definiert Kinder als besonders schutzbedürftige Gruppe, deshalb wurde die Teilnahme von Kindern an klinischen Studien kritisch gesehen. Der pharmazeutischen Industrie ist Medikamentensicherheit ein großes Anliegen, deshalb sind wir sehr dafür, bei der Medikamentenentwicklung auch kinderspezifische Daten zu generieren. Seit der EU-Richtlinie 2007 sind wir verpflichtet, Kinder in Studien miteinzubeziehen. Für diesen gesellschaftlichen Grundkonsens müssen Ärzte, Behörden, die Industrie, aber letztlich auch Eltern und Kinder an einem Strang ziehen.

STANDARD: Ließe sich der Off-Label-Use nicht systematisch untersuchen?

Müllner: Das tun wir. In der EU gibt es zirka 300.000 Medikamente, die alle zusammen aber nur auf 3000 bis 4000 Wirkstoffen beruhen. Für die Kinderheilkunde sind 100 Wirkstoffe sehr wichtig, insgesamt sind es für Kinder wahrscheinlich 300 Wirkstoffe, die es zu überprüfen gilt. Wir justieren Kinderindikationen nach. Es ist eine systematische Datenerhebung, auch die Hersteller sind aufgefordert, uns Daten zu liefern.

STANDARD: Und was ist das Ziel?

Müllner: Die Anwendungsgebiete sowie die Sicherheits- und Warnhinweise zu aktualisieren. Denn wenn dann ein Arzneimittel bei Kindern "off label" eingesetzt wird, ist das in Ordnung, aber den Arzt trifft dann eine besondere Sorgfalts- und Aufklärungspflicht. Ärzte müssen den Einsatz eines Medikaments rechtfertigen können.

STANDARD: Ist Propofol nicht ein aktuelles Beispiel dafür, da kam es in der jüngeren Vergangenheit zu groben Problemen?

Müllner: Allgemein betrachtet ist Propofol ein sehr sicheres Medikament mit einem guten Nutzen-Risiko-Profil. Wenn es bei Kindern unter 16 Jahren Jahren über einen längeren Zeitraum auf einer Intensivstation eingesetzt wird, müssen die Eltern informiert werden und diesem Off-Label-Use zustimmen.

Pleiner: Propofol wird täglich hunderte Male im AKH eingesetzt, ohne Probleme.

Müllner: Insofern stimmt es auch nicht, dass Propofol - wie derzeit oft zu lesen ist - in Verruf geraten ist. Es wäre so, als würde man von "in Verruf geratenen Autos" sprechen und zwar nur deshalb, weil jährlich tausende Menschen im Straßenverkehr sterben.

STANDARD: Ist die Teilnahme an Studien nicht gerade für Kinder riskant?

Huber: Ich denke, man kann Eltern diesbezüglich versichern, dass Kinder, die an Studien teilnehmen, genau kontrolliert, der Behandlungverlauf sehr genau überwacht wird.

Pleiner: Das Zulassungsverfahren unterscheidet sich auch leicht. Die Phase eins zu Beginn, also jene, in der Wirkstoffe an Gesunden getestet werden, gibt es bei Kindern nicht. Es werden nur kranke Kinder, die Therapie dringend brauchen, in eine Studie aufgenommen.

STANDARD: Kommt es nicht bei Kindern auch sehr stark auf das Alter an?

Pleiner: Grob gesagt gibt es fünf große Gruppen: Frühgeborene, Neugeborene, Kinder bis sechs, Kinder bis zwölf und Teenager. Der Stoffwechsel verändert sich in den ersten 18 Lebensjahren. Das wirkt sich auf den Abbau von Substanzen im Körper aus. Da spielen Enzyme in der Leber eine Rolle, die sich bei Kindern erst entwickeln. Deshalb kann es sein, dass Wirkstoffe im Vergleich zu Erwachsenen länger wirken oder schneller abgebaut werden. Bei Medikamentenzulassungen für Kinder geht es deshalb auch sehr stark ums Alter. Studien beginnen bei Teenagern, erst Schritt um Schritt werden Jüngere inkludiert. Sie alle müssen aufgeklärt werden.

STANDARD: Wie sollen Vierjährige so schwierige Zusammenhänge verstehen?

Pleiner: Bei Kindern unter 18 Jahren übernehmen die Eltern die Einverständniserklärung, aber die Ärzte müssen auch Vierjährigen mitteilen, was gemacht wird. Dazu muss es entsprechendes Anschauungsmaterial geben, etwa Bildergeschichten.

STANDARD: Kennt die Behörde Altersklassen?

Müllner: Auch wir nehmen auf sogenannte pädiatrische Subpopulationen Rücksicht. Auf EU-Ebene wurden sie im "Paediatric Committee der europäischen Arzneimittelagenturen" festgelegt, ein Forum, in dem sich Kinderärzte und Zulassungsexperten aus allen europäischen Ländern beraten, um einheitliche Klassifizierungen zu finden. Heute ist es so, dass es für jedes neue Medikament auch Studien für Kinder geben muss, natürlich nur, wenn das auch Sinn macht.

Huber: PIP, also Paediatric Investigation Plan, ist der Fachbegriff für diese Art von Bestimmungen, die gemeinsam auf EU-Ebene festgelegt werden.

STANDARD: Wie aufwändig ist die Organisation von Kinderstudien?

Huber: Kinder sind im Vergleich zu Erwachsenen weniger krank. In Relation sind die seltenen Erkrankungen allerdings häufiger. Für die klinische Forschung ist das eine Herausforderung, denn man braucht, um Aussagen treffen zu können, relevante Fallzahlen.

Müllner: Deshalb werden viele Studien in multinationalen Netzwerken durchgeführt.

Huber: Auf der ganzen Welt haben sich Zentren gebildet, wo spezifisch zu einer Erkrankung geforscht wird. Wir als Industrie arbeiten mit diesen Zentren zusammen. Gleichzeitig ist es aber auch so, dass jede Pharmafirma unterschiedliche Forschungsschwerpunkte hat, die meisten haben einige seltene Erkrankungen in ihrem Forschungs- und Behandlungsportfolio. Es geht darum, auf internationaler Ebene Synergien zu bündeln.

Pleiner: Anders wäre es rein statistisch betrachtet, auch gar nicht machbar. Nur bei entsprechenden Fallzahlen kommt man in klinischen Studien auf Ergebnisse.

STANDARD: Wie wurde das Thema Studien und Kinder eigentlich bei Impfungen gehandhabt?

Müllner: Impfstudien unterliegen besonders strengen Kriterien, das betrifft auch Probanden. Impfstoffe werden vor ihrer Zulassung an tausenden Menschen getestet.

Pleiner: Vielleicht zur Erklärung: Wenn eine Nebenwirkung bei einem von 100 Kindern auftritt, so sieht man diese Nebenwirkungen erst, wenn mindestens 300 Probanden in die Untersuchung eingeschlossen sind. Bei einer Nebenwirkungsrate von 1:10.000 müssen also 30.000 Menschen in der Studie sein. Das ist nicht machbar, oft treten sehr seltene Nebenwirkungen eben erst dann auf, wenn der Impfstoff schon zugelassen ist. Bei Impfungen werden aber extrem wenig Nebenwirkungen toleriert. Sie sollen ja schwere Krankheiten vermeiden, das Nutzen-Risiko-Profil muss deshalb sehr eindeutig sein.

Müllner: Und weil es sehr seltene Nebenwirkungen gibt, ist die Pharmakovigilanz, also das "Beobachten" eines Wirkstoffes am Markt, auch so extrem wichtig. Wir sammeln jeden Hinweis auf Nebenwirkungen, damit wir die entsprechenden Hinweise dann auch in die Packungsbeilage aufnehmen können. Das verbessert das Nutzen-Risiko-Profil.

STANDARD: Wie geht die Ages Medizinmarktaufsicht mit Meldungen zu Nebenwirkungen um?

Müllner: Wir gehen bei der Bewertung jeder Meldung nach, kontaktieren den Arzt und sind bemüht, den Hintergrund für eine Nebenwirkung zu erfassen. Das ist notwendig, um das "biologische Hintergrundrauschen" von echten unerwünschten Wirkungen zu trennen. Statistisch ist es leider so, dass zum Beispiel in Österreich drei junge Mädchen pro Jahr plötzlich, also ohne vorangegangene Krankheit, sterben - das kann dann auch leicht mit einer Impfung in Zusammenhang gebracht werden. Es gibt in Österreich auch 600 Fälle von Guillain-Barré-Syndrom, einer Nervenentzündung mit Lähmungserscheinungen. Auch das gilt oft als unerwünschte Nebenwirkung von Impfungen. Die Frage ist, ob sie mit Impfungen in Zusammenhang stehen oder auch sonst aufgetreten wären. Nach der Grippeimpfung im Rahmen der Pandemie sind die Zahlen von Guillain-Barré-Syndrom jedenfalls nicht gestiegen.

STANDARD: Glauben Sie, dass in Deutschland und Österreich aufgrund der Kinderversuche in der Nazizeit mehr Vorbehalte bestehen?

Pleiner: Ganz sicher gibt es eine historische Vorbelastung, die Med-Uni Wien hat ihre diesbezügliche Vergangenheit auch offengelegt. Nur, Studien an Kindern haben nichts mit Versuchen an Kindern zu tun - gar nichts. Es gibt heute eine genaue regulatorische Voraussetzung, jede Studie muss von der Ethikkommission bewilligt werden. Jeder kann jederzeit ohne Angabe von Gründen aussteigen. Die Behörden prüfen auch die Produktionsbedingungen von Medikamenten sehr penibel. Aus meiner Sicht werden Patienten in Studienprogrammen mit besonderer Aufmerksamkeit behandelt.

Huber: Alle Beteiligten unterziehen sich freiwillig einem großen Aufwand, jeder Schritt läuft vollkommen transparent ab. Österreich ist als Standort für klinische Forschung sehr gut etabliert. Behörde, Ärzte, Ethikkommissionen und Pharma-Industrie arbeiten bestens zusammen. Seit der EU-Verordnung 2007 sind die klinischen Kinderstudien europaweit um 20 Prozent gestiegen.

Müllner: In Österreich werden pro Jahr 300 Studien durchgeführt, zehn Prozent davon sind für Kinder relevant.

STANDARD: Welche Forschungsinitiativen werden außerhalb der Arzneimittelforschung für Kinder gesetzt?

Pleiner: Es gibt eine Reihe von Fragestellungen, an denen die Industrie kein Interesse hat, etwa der Vergleich zweier Präparate von unterschiedlichen Herstellern oder auch Dosierungsfragen. Die Ergebnisse sind da eher schon für die Sozialversicherungen interessant, die die Therapien ja auch finanzieren müssen. Es gibt auch Fragestellungen, die gar nichts mit Medikamenten zu tun haben, sondern mit dem Einsatz von medizintechnischen Methoden, Ernährung oder Physiotherapie zum Beispiel. Es gibt zwar eine Reihe von Förderinstitutionen, doch Österreich hinkt im Vergleich zu Deutschland hier sehr stark nach. Es gibt einfach zu wenig Geld für unabhängige Forschung.

Huber: Oberstes Ziel ist, dass ein Medikament erfolgreich an Patienten eingesetzt wird, nur dann kann es auch wirtschaftlich ein Erfolg werden. Vor allem haben wir als Industrie ein großes Interesse, dass die Medikamente nicht nur wirksam, sondern auch sicher sind. Davon hängt schließlich auch die Reputation und Leistungsfähigkeit unserer Branche ab. Medikamente sind immer Teil einer größeren Lösung, nämlich eines qualitativ hochstehenden Gesundheitswesens. Gesundheit ist eine Säule auch in volkswirtschaftlicher Hinsicht. Wir kooperieren mit Universitäten, besonders in den USA ist dieses Kooperationsmodell noch viel ausgeprägter als hier.

STANDARD: Aber die Pharma-Industrie finanziert trotzdem keine unabhängigen Studien, etwa im Bereich der Grundlagenforschung?

Huber: Sogar das tun wir. Überall dort, wo klinische Studien laufen, zahlen wir auch einen Betrag, den die Forschenden selbst verwalten sollten. Gedacht wäre es, um die Infrastruktur zu verbessern oder aber auch, um eben unabhängige Studien zu finanzieren. In der Realität werden mit diesen Geldern aber meistens Budgetlöcher gestopft. Von der Grundidee war das ganz anders angedacht.

Pleiner: Ein ideales Konzept wäre, dass Ärzte, die an der Durchführung von Studien interessiert sind, direkt mit der Pharma-Firma zusammenarbeiten, also Auftragsforschung machen, aber dadurch einen zusätzlichen Betrag lukrieren, um eigene, unabhängige Studien durchführen zu können. Drei bis vier Arzneimittelstudien würden auf diese Weise eine akademische Studie finanzieren. Das würde schon einiges bewegen, vor allem für die Kinder, denn die meisten Studien finden für Erwachsene statt. Das gilt auch für die anderen Förderinstitutionen, die - wie bereits oben erwähnt - stark ausbaubar wären.

Müllner: Aus diesem Mangel ist aber auch die Idee für ein Kinderforschungsnetzwerk entstanden. Es soll eine Form von Public Private Partnership zwischen Ministerien, Industrie und den Universitäten sein. Dafür gibt es einen konkreten Plan, eine Finanzierungszusage vom Bundesministerium für Gesundheit, auch die Pharmig ist mit dabei, und zwar als Koordinationsstelle zur pharmazeutischen Industrie.

STANDARD: Welche konkreten Ziele gibt es für das Kinderforschungsnetzwerk?

Müllner: Wir wollen den Anteil an Forschung für Kinderarzneimittel um zehn bis 20 Prozent steigern. Gleichzeitig planen wir, uns intensiv im EU-Kinderfoschungsnetzwerk EnprEMA zu engagieren. Nach fünf Jahren, so der Plan, sollte sich das Netzwerk dann selbst tragen. Es ist Arzneimittelforschung für Kinder, die auch Gelder für akademische Studien abwerfen soll.

STANDARD: Und wo ist der Haken?

Müllner: Das Commitment vom Gesundheitsministerium gibt es, wir wollen aber auch das Bundesministerium für Wissenschaft und Forschung mit einbinden. Darum bemühen wir uns derzeit sehr intensiv. Für Forschung im Bereich Kinderarzneimittel haben wir nun eine Schiene. Was mir in Österreich allgemein fehlt, ist der strategische Zugang zum Thema klinische Forschung.

STANDARD: Was genau meinen Sie mit strategischem Zugang?

Müllner: In den USA macht dies das National Institute of Health (NIH). Sie geben die groben Leitlinien vor und legen die Richtung der gesellschaftlich erwünschten Forschungsinhalte fest. Wenn das einmal definiert ist, ist es auch für die Geldgeber klar, worauf sie sich einlassen. Die Realität an den Unis sieht zum Teil anders aus. Jeder Forscher denkt natürlich, dass seine Arbeit die wichtigste ist und am meisten gefördert werden sollte, es fehlen die übergeordneten strategischen Vorgaben.

Pleiner: In ersten Ansätzen passiert das auch in Österreich. Der Wiener Wissenschaftsförderungsfonds WWTF hat jetzt ein Programm zur Ernährungsforschung herausgebracht. Das sind erste gute Versuche, um eine aktuelle Thematik wie Ernährung und alle damit verbundenen Erkrankungen zu erforschen.

STANDARD: Was ist mit den Rahmenprogrammen der EU?

Müllner: Sie sollen auch ein gemeinsames Vorgehen sichern, im Vergleich zu den USA sind die Fördertöpfe aber sehr viel schmäler, zudem bremst das föderalistische Prinzip in der EU viele Projekte.

Huber: Am Ende geht es ja immer um die Kosten, und die ergeben sich in den einzelnen EU-Staaten ganz unterschiedlich. Hier mehr auf die volkswirtschaftliche Bedeutung von Studien zu achten erschiene mir sehr wichtig. Die Amerikaner haben eine klare Strategie, das ist der Unterschied. Das ist zielorientierte Forschung, die alle an einem Strang ziehen lässt. Auch politisch. Der österreichischen Politik im Allgemeinen und insofern auch der Gesundheitspolitik fehlen klare Ziele. Dazu muss man Hausaufgaben machen. Welche gesundheitlichen Probleme bestehen heute, welche wird es aufgrund der demografischen Entwicklungen in Zukunft geben. Daraus ergeben sich Anforderungen, die im System verankert werden müssen.

Müllner: Das will ich gerne relativieren. Es wurden die Rahmengesundheitsziele definiert, es tut sich was, nur die Forschung dafür fehlt noch.

Huber: Es gibt erste Schritte, das stimmt. Auch der Hauptverband hat einen Masterplan, das alles sind Vorarbeiten, jetzt müssen die konkreten Ziele formuliert auch umgesetzt werden. Politik, Wissenschaft und Industrie müssen dafür eng zusammenarbeiten. (Karin Pollack, DER STANDARD, 17.8.2012)