Gen-Mutation führt zu Herzschwäche

14. Jänner 2002, 21:55
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Ort: das Titin-Gen

Berlin - Möglicher Fortschritt bei der Entdeckung von Krankheitsursachen auf genetischer Ebene: Deutsche Wissenschafter identifizierten Defekte im größten Gen des Menschen - dem Titin-Gen - als Ursache für chronische Herzmuskelschwäche. Dies gab am Montag das Max-Delbrück-Centrum (MDC) für molekulare Medizin in Berlin bekannt.

Eine eingeschränkte Leistung des Herzmuskels kann Folge verschiedener Erkrankungen wie Herzinfarkt, Bluthochdruck oder Herzklappenfehler sein. Sie kann aber auch ohne erkennbare Ursache auftreten. Nicht selten sind diese Erkrankungen erblich bedingt, über die genetischen Ursachen ist allerdings bisher nur wenig bekannt.

Defekte des Titin-Gens

Dr. Brenda Gerull und Prof. Ludwig Thierfelder (beide vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin-Buch und der Franz-Volhard-Herz-Kreislaufklinik der Charité der Humboldt-Universität zu Berlin) haben jetzt zusammen mit Forschern in Brisbane (Australien), Boston (USA) und Mannheim gezeigt, dass Defekte des Titin-Gens - dieses Gen enthält den Bauplan für den größten bekannten Eiweißkörper des Menschen - zu einer chronischen Herzschwäche, der so genannten dilatativen Kardiomyopathie (DCM) führen können. Diese Entdeckung der MDC-Forscher hat das renommierte Wissenschaftsmagazin "Nature Genetics" online veröffentlicht.

Titin ist ein extrem großes fadenförmiges Molekül, welches sich ausschließlich in Herz- und Skelettmuskelgewebe findet und dort strukturelle, funktionelle und regulatorische Funktionen wahrnimmt. Das Titin hat unter anderem die Eigenschaft einer Sprungfeder, die ganz entscheidend ist, da sie eine Überdehnung der Muskeln verhindert. Titin oder Titin-ähnliche Moleküle finden sich in allen Lebewesen, die über so genanntes quergestreiftes Muskelgewebe verfügen.

Die Proteinstruktur des Titins hat erst vor wenigen Jahren die Arbeitsgruppe von Prof. Siegfried Labeit, Universität Mannheim, entschlüsselt. Es besteht besteht aus sich wiederholenden einzelnen Grundmodulen, die allerdings durch ganz spezifische Eiweißsequenzen ergänzt werden. Die Modulbauweise garantiert die sehr regelmäßige und beinahe kristalline Struktur, wie sie im Herz- und Skelettmuskel vorliegt.

Die Folgen der Krankheit

Patienten mit erblich bedingter Herzmuskelschwäche leiden an den Folgen der eingeschränkten Herzleistung, die nicht selten bereits in sehr jungen Jahren eine Herztransplantation erforderlich machen kann. Neben der eingeschränkten Herzleistung können auch tödliche Herzrhythmusstörungen auftreten. Erblich bedingte Herzmuskelschwäche wird häufig "autosomal-dominant" vererbt. Das heißt, statistisch ist jeder zweite Nachkomme eines Patienten betroffen.

Wissenschafter konnten bereits vor einiger Zeit zeigen, dass ein defektes Gen für familiäre Herzmuskelschwäche auf dem langen Arm des menschlichen Chromosom 2 lokalisiert ist. Dort befindet sich auch das Titin-Gen, so dass die Berliner Forschergruppe vermutete, dass Veränderungen (Mutationen) dort Herzmuskelschwäche verursachen könnten.

Untersuchungsergebnisse

Die Forscher konnten nun mit Hilfe ihrer genetischen Analyse bei betroffenen Patienten beider Familien jeweils unterschiedliche Defekte im Titin-Gen nachweisen. In einem Fall führt die Mutation zu einer Verkürzung des Moleküls auf weniger als die Hälfte. Im zweiten Fall wird das Zentrum eines Modulbausteins derart verändert, dass eine normale Proteinfaltung, die für die Funktion des Eiweißes unerlässlich ist, unmöglich erscheint.

Noch ist unklar, wie Defekte in ganz unterschiedlichen Regionen dieses Riesenmoleküls zu identischen Erkrankungen führen können. Außerdem wird auch zu klären sein, über welchen Weg die geschädigten Proteine eine Herzmuskelerkrankung auslösen können. Eine weitere Frage ist, weshalb die Patienten keine Skelettmuskelschwäche aufweisen, obwohl die defekten Titinmoleküle auch in diesen Muskelzellen zu finden sind.(APA)

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