Gentherapie-Todesfall vor der Aufklärung?

14. Jänner 2002, 16:22
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Deutsche Forscher liefern Theorie zum Aufsehen erregenden Tod des Jesse Gelsinger

Berlin - Mehr als zwei Jahre nach dem ersten Gentherapie-Todesfall könnte jetzt eine Erklärung für die tragischen Ereignisse in den USA im September 1999 vorhanden sein: Berliner Forscher enthüllen in einer wissenschaftlichen Arbeit die mögliche Rolle des Komplementsystems - eines Teils des Immunsystems - an den fatalen "Nebenwirkungen" der damaligen Gentherapieversuche. Dies teilte am Montag das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin mit.

Adenoviren sind die in Gentherapiestudien am häufigsten eingesetzten Transportvehikel, um therapeutische Gene in Körperzellen einzuschleusen. Im September 1999 verstarb der 18-jährige Jesse Gelsinger in den USA an plötzlichem Organversagen, nachdem ihm gentechnisch abgeschwächte Adenoviren als "Gentaxi" direkt in die Blutbahn gespritzt worden waren. Die genaue molekulare Ursache seines Todes ist bisher ungeklärt.

Komplementsystem überaktiv

Einen Hinweis auf eine bisher unbeachtete Immunreaktion gegen Adenoviren liefert jetzt die Arbeit eines Forscherteams um Dr. Günter Cichon von der Humboldt-Universität zu Berlin am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch und Prof. Reinhard Burger vom Berliner Robert-Koch-Institut, die in der Jänner-Ausgabe der Zeitschrift "Gene Therapy" (Vol. 8, Issue 23, 2001, pp. 1794 - 1800) veröffentlicht worden ist.

Im Labor jedenfalls lösten hohe Mengen der bei Gentherapien verwendeten Adenoviren eine unerwartet starke Aktivierung des so genannten Komplementsystems aus. Das Komplementsystem besteht aus einer Gruppe von Eiweißkörpern, die im Blut zirkulieren und einen ersten Schutzwall gegenüber eindringenden Infektionserregern bilden.

"Komplementrevolte"

Aufgabe der Proteine des Komplementssystems ist es, die Immunabwehr zu alarmieren. Ein unnatürlich auftretender, massiver und schlagartiger Auslöser - wie zum Beispiel plötzlich auftretende extrem hohe Virusmengen im Blut - kann jedoch eine gefährliche "Komplementrevolte" auslösen. "Diese überschießende Immunreaktion kann Organe schwer schädigen und für den Patienten lebensbedrohlich werden", erläuterte Burger.

Derart fatale Attacken des Komplementsystems sind von Traumapatienten nach schweren Unfällen, Verbrennungen oder nach einer Transfusion von Blut mit der falschen Blutgruppe bekannt. Dabei treten massive Entzündungserscheinungen in den Gefäßwänden von Leber, Lunge und Niere auf, die sich bis zum Multiorganversagen steigern können.

Wiederholt

Die Autoren haben bei ihren Laboruntersuchungen steigende Konzentration verschiedener Adenoviren - darunter den im Rahmen von Gentherapiestudien häufig eingesetzten Serotyp Ad5 - mit dem Blutplasma von 18 freiwilligen Spendern vermischt. Anschließend analysierten sie die Konzentration eines Indikators der Komplementaktivierung, des Proteins "C3a-desArg", eines der so genannten Anaphylatoxine.

Zu ihrer Überraschung beobachteten die Forscher bei Viruskonzentrationen, die auch im Blut von Gentherapie-Patienten während einer Gentherapie auftreten können, eine massive Aktivierung des Komplementsystems. Diese trat bei all jenen Probanden auf, die in ihrem Leben schon mit natürlichen Adenoviren Kontakt hatten und Antikörper gegen den Erreger aufwiesen.

Tödliche Dosis

"Wir müssen von einer erheblichen Aktivierung des Komplementsystems als Folge einer Infusion hoher Dosen von Adenoviren in die Blutbahn des Menschen ausgehen", interpretiert Dr. Cichon diese Befunde. Bei der tödlichen Gentherapiestudie waren Jesse Gelsinger 300 Milliarden Viruspartikel pro Kilogramm Körpergewicht in die Leberarterie infundiert worden. Dies entspricht einer Virendosis von 7,5 Milliarden Partikeln pro Milliliter Blutplasma.

Bei einer entsprechenden, in isoliertem Plasma im Reagenzglas eingesetzten Virusdosis, fanden die Wissenschafter als Reaktion des Komplementsystems erstaunliche 3.000 Nanogramm (Millionstel Gramm) des Proteins C3a-desArg pro Milliliter Blutplasma, der Normalwert liegt unter 150 Nanogramm pro Milliliter. Aus klinischen Studien mit schwerverletzten Patienten (insbesondere nach Verbrennungen und Unfällen mit massivem Gewebeuntergang wie z.B. nach schweren Autounfällen) ist bekannt, dass eine starke Komplementaktivierung auftreten kann. Der Schwellenwert, ab dem es zu solchen Komplikationen kommen kann, liegt bei rund 1.000 Nanogramm des Proteins pro Milliliter Blutplasma. (APA)

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