Die Form als Schlüssel zur Funktion

22. Mai 2001, 10:25
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Innsbrucker Team erforscht die räumliche Struktur von Eiweißmolekülen

Innsbruck - Auch wenn wir zunächst nur "Bahnhof" verstehen, es geht uns alle an, schließlich bestehen wir zu einem nicht unwesentlichen Teil aus Eiweiß, aus Proteinen. "NMR Spectroscopy": Die dem Projekt beigefügten Schlagworte in der Auflistung der vom FWF geförderten Antragsforschungen - in diesem Fall zu 100 Prozent - führen nur für den wirklichen Fachmann weiter. Aber im Gespräch mit dem Innsbrucker Universitätsprofessor Robert Konrat vom Institut für Organische Chemie, der nun seit zweieinhalb Jahren mit dem Institut für Biochemie an der Innsbrucker Universität zusammenarbeitet, entschlüsseln sich auch Begriffe wie "NMR Spectroscopy" und "Protein Dynamic".

Grundsätzlich und kurz gefasst: "Wir benützen eine hochauflösende Methode, um die räumliche Struktur von Eiweißmolekülen zu bestimmen", erklärt Konrat. Bekanntlich seien zwar die Genomsequenzen verschiedenster Organismen aufgeklärt, nicht aber die Funktion der einzelnen Gene. Die leite sich nur insofern aus der DNA ab, als aus den Genen eben Eiweißstoffe entstehen. Und die seien die Werkzeuge, die die Zellen verwenden, um bestimmte Funktionen auszuüben: gleichgültig ob "normale" oder "anomale", gesunde oder krankheitsverursachende (nicht zuletzt auch Krebs).

Robert Konrat betreibt allerdings reine strukturbiologische Grundlagenforschung: "Was wir versuchen, und viele andere natürlich auch, ist, mithilfe der Kernresonanzspektroskopie die räumlichen Strukturen von relevanten Proteinen in Lösung zu bestimmen." "NMR" bedeutet: "nuclear magnetic resonance", das englische Fachwort für Kernresonanzspektroskopie.

Atomkerne drehen sich wie Kreisel

Dabei geht man wie folgt vor: Man stelle sich einen großen Zylinder vor von einem Meter Durchmesser und etwa zwei Metern Höhe, in den minimale Mengen an Protein eingebracht werden. Die Größe des Zylinders ist verständlich: Schließlich beherbergt er ein starkes Magnetfeld, dessen Erzeugung supraleitenden Spulen obliegt. Sprich: kein Widerstand. Dafür braucht man Temperaturen nahe dem absoluten Nullpunkt, während außerhalb und innerhalb des Zylindermantels normale Temperaturen herrschen.

Man kann sich vorstellen, dass das nicht so einfach ist. Unter dem Einfluss des Magnetfelds verhalten sich die einzelnen Atomkerne des Proteins wie Kreisel und können aufgrund ihrer Präzessionsfrequenz unterschieden und somit in Beziehung zueinander gesetzt werden, um sowohl Abstände als auch Winkel im Molekül zu bestimmen. Diese Daten werden anschließend verwendet, um die dreidimensionale Struktur der Proteinmoleküle zu berechnen.

Ziel dieser methodischen Arbeiten in Robert Konrats Team ist es, einerseits die Genauigkeit der ermittelten Strukturen zu verbessern und vor allem den für eine Strukturbestimmung erforderlichen Zeitaufwand zu verringern.

Früher stand für diese Untersuchungen nur die Röntgenstrukturanalyse zur Verfügung. Dabei werden die Proteinmoleküle sozusagen im eingefrorenen Zustand "unter die Lupe" genommen: als Kristalle. Bei der Kernresonanzspektroskopie - eben "in Lösung" - entsprechen die untersuchten Proben eher dem Naturzustand. Das kommt zwar noch nicht "in vivo" gleich, erlaubt aber, wie Konrat hervorhebt, die Beobachtung funktionell wichtiger dynamischer Prozesse. Somit erklärt sich auch der Begriff "Protein Dynamic".

Strukturfehler können Krebs auslösen

Von der Struktur wieder zurück zur Funktion der untersuchten Proteine. Den Onkoproteinen (den Proteinprodukten von Onkogenen) etwa gilt ein besonderes Augenmerk, da sie wesentlich zur Kontrolle von zellulären Vermehrungsprozessen beitragen. Denn die Veränderungen ihrer Struktur oder der von ihnen ausgeübten zellulären Funktionen "lassen Zellen in die Bösartigkeit und ungebremste Teilung abgleiten", wie es der Chemiker in einem Interview ausdrückt.

Es ist klar, diese Grundlagenforschung gehört aus zweierlei Gründen zu den derzeit "heißesten" biochemischen Forschungsrichtungen: Es geht einerseits um die Funktionsanalyse fundamentaler Grundbausteine des Lebens überhaupt - gültig von der Mikrobe bis zum Menschen -, um die Funktionsanalyse der DNA, andererseits um neue methodische Ansatzpunkte bei der Suche nach neuen Wirkstoffen für Medikamente. Brisanz und einstweilige Ergebnisse haben dem Innsbrucker Chemiker voriges Jahr den renommierten Novartis-Preis eingetragen.

Mit Recht erhofft sich der internationale Pharmakonzern Aufschlüsse und Anregungen aus den Ergebnissen der NMR-Spektroskopie. Denn unabhängig von der Ursache der Tumorentstehung, ob umwelt- oder genetisch bedingt, empirisch beobachten lassen sich signifikante Veränderungen auf Proteinebene. Die Kenntnis der dynamischen und dreidimensionalen Struktur der involvierten Proteine lässt daher Rückschlüsse zu auf mögliche Wirkstoffe und Angriffspunkte im nuklearen Aufbau, um rascher und noch gezielter "Targets" zu entwickeln, also Wirkstoffe gegen gefährliche Zellveränderungen.

Hoffnung auf neue Medikamente

So gesehen besteht ein enger Zusammenhalt zwischen Inhalt und Methode der Untersuchungen des Teams um Robert Konrat. Aus der Kombination von experimentellen Techniken und Computerprogrammen kann die Zahl der untersuchten Proteine und schließlich die Genauigkeit der dreidimensionalen Strukturanalyse noch deutlich erhöht, der zeitliche Aufwand der Untersuchung hingegen noch deutlich gesenkt werden. Am Erfolg hängen nicht nur die Hoffnungen der Wissenschaft und der Pharmaindustrie, sondern letztlich auch die Hoffnungen von uns allen.

Univ. Prof. Robert Konrat Institut für Organische Chemie, Universität Innsbruck Projekttitel: NMR Spectroscopy

von Martin Adel
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