Molekulare Täuschungsmanöver

23. Jänner 2007, 17:49
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Grazer Chemiker entwickelten Schnelldiagnose-Test, der mittels Enzymchips für verbesserte Diagnostik und Therapie diverser Krankheiten sorgt

Auf der Basis langjähriger Grundlagenforschung haben Grazer Chemiker einen Schnelldiagnose-Test mittels Enzymchips entwickelt, der eine verbesserte Diagnostik und Therapie bei zahlreichen Krankheiten ermöglicht.


Bei einer Reihe von Krankheiten spielen Enzyme eine wichtige Rolle – etwa bei Diabetes oder Krebserkrankungen. Dabei kommt es zu einem Fehlverhalten von Kohlenhydrate abbauenden Enzymen, also jenen in der lebenden Zelle gebildeten organischen Verbindungen, die den Stoffwechsel des Organismus steuern. Heute weiß man meist aus der medizinischen Forschung, welches spezielle Enzym für welche Erkrankung verantwortlich ist. Durch seine oft geringe Konzentration ist es allerdings nicht leicht zu finden, wodurch auch die Diagnose sehr erschwert wird. Um die Grundlagen für eine verbesserte Diagnose und Therapie solcher Erkrankungen zu erforschen, arbeiten Tanja Wrodnigg und ihr Team mit Unterstützung des Wissenschaftsfonds seit Jahren an der Herstellung von Verbindungen, die falsch funktionierende Enzyme detektieren und hemmen können.

"Will man diese Enzyme diagnostizieren bzw. außer Kraft setzen, muss man künstliche Verbindungen herstellen, die den natürlichen sehr ähnlich sind, aber doch ein Unterscheidungsmerkmal haben", erläutert die am Institut für Organische Chemie der TU Graz beheimatete Forscherin. "Aus diesem Grund synthetisieren wir im Labor Iminozucker, die zwar gleich aussehen wie ihre in der Natur vorkommenden Vorbilder, allerdings anstatt eines Sauerstoff- ein Stickstoffatom haben."

Futter fürs Enzym

Das Enzym lässt sich vom "falschen" Molekül täuschen und nimmt es auf – "man gaukelt dem Enzym also ein normales 'Futter' vor". Da es durch den Stickstoff jedoch andere chemische Eigenschaften hat als die natürliche Verbindung, kann es vom Enzym nicht verarbeitet werden. Dieses wird blockiert und enttarnt sich damit selbst. Solche Tests werden in der medizinischen Diagnostik immer häufiger eingesetzt, um das gesuchte Enzym zu identifizieren. In ihrer aktuellen Arbeit geht es der Chemikerin nun darum, die Tests schneller, effizienter und billiger zu machen, indem man sie miniaturisiert auf aktive Oberflächen aufbringt: „Während man auf herkömmliche Weise pro Messdurchgang nur eine Verbindung testen kann, ermöglichen die Mikrochips eine gleichzeitige maschinelle Überprüfung vieler unterschiedlicher Verbindungen auf kleinster Oberfläche", so Wrodnigg. "Das steigert die Informationsdichte enorm."

Wie solche Schnelltests funktionieren? "Man bringt auf die Chip-Oberfläche verschiedenste Iminozucker auf und lässt dann ein Gemisch an Enzymen darüberlaufen", erklärt die Forscherin. "Je nach Organ sind verschiedene Enzyme für unterschiedliche Aufgaben verantwortlich. Auf diese Weise kann man erkennen, welches Enzym aktiv vorhanden ist und Rückschlüsse auf Fehlverhalten ziehen."

Im Vergleich etwa zur Protein- oder RNA/DNA-Synthese ist die Kohlenhydratchemie extrem aufwändig, da man dazu erst die Zuckermoleküle per Hand im Labor synthetisieren muss. Aus diesem Grund hat sie erst relativ spät das Interesse der Forscher auf sich gezogen. Mittlerweile weiß man jedoch, welche große Bedeutung die Kohlenhydratfunktionen im Körper haben: So spielen sie etwa bei Diabetes eine zentrale Rolle, wenn sich der Blutzuckerspiegel durch ein Kohlenhydrat abbauendes Enzym erhöht.

Auch Viren haben an ihrer äußeren Hülle Kohlenhydrat-Antennen, über die sie mit den gesunden Wirtszellen kommunizieren. "Das Virus", so Tanja Wrodnigg, "kann sich nur vermehren, wenn diese Kommunikation zustande kommt." Werden die Kohlenhydrat-Antennen durch die Manipulation von Enzymen nicht aufgebaut, kann es nicht zu dieser Interaktion kommen. Das Grippemittel Tamiflu etwa hemmt ein spezielles Kohlenhydratenzym und verhindert so die Ausschüttung der Viren in den Körper. "Auch Krebszellen haben eine spezifische Dekoration an Kohlenhydraten an ihrer Außenhülle", erklärt die Wissenschafterin. "Ändert man diesen Aufbau, kann man die Metastasenbildung untersuchen und eventuell reduzieren."

Enzym-Atlas

Im Rahmen des aktuellen Forschungsprojekts soll auch ein "Enzym-Atlas" erstellt werden, der die einzigartigen Wechselwirkungen des jeweiligen Enzyms mit den verschiedenen Inhibitoren – den synthetisierten Zuckermolekülen – auf dem Chip wie einen Fingerabdruck dokumentiert. Auf diese Weise kann man den Medizinern etwa "Virus-enzym-Chips" für Grippe, Herpes oder HIV, Chips für erbliche Stoffwechselstörungen oder "Tumor-Enzym-Chips" zur Verfügung stellen. Indem die Forscher reversible Enzymhemmer einsetzen, kann der Mikrochip mehrmals verwendet werden, was nicht nur die diagnostischen Möglichkeiten erweitert, sondern auch die Kosten beträchtlich reduziert.

Um die Ergebnisse ihrer jahrelangen Grundlagenforschung an der medizinischen Praxis zu erproben, haben die Grazer Wissenschafter ein Kooperationsprojekt mit Medizinern am Sick Childrens' Hospital in Toronto initiiert: "Auf Basis der von uns entwickelten synthetischen Verbindungen versuchen wir gemeinsam mit den kanadischen Ärzten einen Schnelltest zur Diagnose der Sandhoffkrankheit zu erarbeiten", berichtet Wrodnigg.

Bei dieser Erkrankung kommt es genetisch bedingt zum Ausfall eines speziellen Enzyms und dadurch zu einem veränderten Fettstoffwechsel im Körper. Die Folge sind Ablagerungen in verschiedenen Organen, die dann nicht mehr funktionsfähig sind. Für diese vor allem bei Kindern auftretende Erkrankung des Gehirnstoffwechsels gibt es bislang noch keine Wirkstoffe. "Dafür", so die Chemikerin, "werden unsere Verbindungen in Toronto getestet." (Doris Griesser/DER STANDARD, Print-Ausgabe, 24.1. 2007)

  • Strukturmodelle von Enzymen und 
ihren Produkten. In Graz arbeitet man an Tests, um ihre möglichen Fehlfunktionen schneller und besser 
erkennen zu können.
    illustration: wikipedia

    Strukturmodelle von Enzymen und ihren Produkten. In Graz arbeitet man an Tests, um ihre möglichen Fehlfunktionen schneller und besser erkennen zu können.

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