Salmonellen helfen bei der Suche nach neuen Antibiotika

18. März 2006, 20:00
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Robuste Stoffwechselwege limitieren mögliche Angriffspunkte für neue Medikamente

Martinsried/Hannover - Forschern der Max-Planck-Institute für Infektionsbiologie und Biochemie ist es zusammen mit Kollegen der Medizinischen Hochschule Hannover gelungen, neue Angriffspunkte für die Entwicklung dringend benötigter neuer Antibiotika zu finden. Die Ergebnisse machen deutlich, dass es wesentlich weniger Angriffspunkte für die Herstellung neuer Antibiotika gibt als bisher erwartet. Die Studienergebnisse sind in der jüngsten Ausgabe des Wissenschaftsmagazins Nature erschienen.

Die zunehmende Antibiotikaresistenz von Krankheitserregern wirft immer größere Probleme bei der Therapie von Infektionskrankheiten auf. Die Forscher arbeiten daher intensiv an der Suche nach Antibiotika mit neuartigen Wirkmechanismen. Eine wichtige Hürde in der Entwicklung von neuen Antibiotika ist die Auswahl geeigneter bakterieller Angriffspunkte. Genomanalysen und Versuche mit Laborkulturen deuten zwar auf Hunderte von möglichen Angriffspunkten hin, aber nur wenige dieser Vorhersagen wurden bisher in geeigneten Infektionsmodellen bestätigt. Den deutschen Wissenschaftlern ist es nun aber gelungen, jene Proteine zu identifizieren, die an den Stoffwechselwegen von Salmonellen im Verlauf einer Infektion beteiligt sind.

Proteinidentifizierung

Unter der Leitung von Dirk Bumann von der Medizinischen Hochschule Hannover haben Daniel Becker, Claudia Rollenhagen, Matthias Ballmaier und Thomas Meyer vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie Salmonellen aus infizierten Mäusen isoliert. Die Proteomforscher Matthias Selbach und Matthias Mann vom Max-Planck-Institut für Biochemie haben anschließend mit der hochempfindlichen Methode der Massenspektrometrie aus den Proteingemischen mehrere hundert verschiedene Proteine des Salmonellen-Stoffwechsels identifiziert. Durch Abgleich mit speziellen Protein-Datenbanken konnten die Forscher damit mögliche Angriffspunkte für Antibiotika identifizieren.

Tests

Der Mikrobiologe Bumann und sein Team testeten dann, welche Bedeutung diese Proteine bei einer Salmonelleninfektion haben, in dem sie die für die Proteine verantwortlichen Gene ausschalteten und dann beobachteten, welche Auswirkung das auf den Verlauf der Krankheit hatte. Das Ausschalten der Gene kommt einer Blockade des entsprechenden Stoffwechselwegs gleich und simuliert damit den Effekt von Antibiotika.

Diese Analysen zeigten, dass Salmonellen im Verlauf der zwei möglichen Krankheitsformen - Durchfall oder Typhus - erstaunlich unempfindlich gegen die Blockade einer Reihe zentraler Stoffwechselwege sind. Die Ursache dafür sind Ersatzenzyme, die den Salmonellen weit gehende Unabhängigkeit von eigenen Biosynthese-Fähigkeiten verleiht. Nur wenige Enzyme einer kleinen Gruppe von Stoffwechselwegen sind für Salmonellen wirklich lebensnotwendig.

Probleme

"Genau hier liegen die Probleme. Die meisten dieser wenigen essenziellen Enzyme fehlen aber entweder in anderen wichtigen Krankheitserregern oder werden auch vom menschlichen Organismus gebildet, so dass sie als Angriffspunkte für neue Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum - so genannte Breitbandantibiotika - nicht in Frage kommen", so Bumann im pressetext-Interview.

"Die meisten attraktiven Stoffwechselwege werden heute bereits als Zielmoleküle in gängigen Antibiotika verwendet." Das bedeute, dass weitaus weniger potenzielle Angriffspunkte für die Herstellung neuer Antibiotika bestehen, als bisher erwartet wurde, erklärt der Experte abschließend. Diese Befunde verdeutlichen aber auch, dass zunehmend wirkungslose Antibiotika am ehesten durch neue Substanzen mit ähnlichem, aber nicht identischem Wirkungsprinzip zu ersetzen sind. (pte)

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