Vom genetischen Schrott zum Hot Spot

26. November 2005, 10:00
5 Postings

Innsbrucker Forscher untersuchen RNA und kommen zu verblüffenden Erkenntnissen

Nach der Entschlüsselung der menschlichen DNA ist die Erforschung der funktionellen Bereiche im Genom die große biowissenschaftliche Herausforderung der nächsten Jahre. Bislang galten die Gene, die ja den Bauplan für Proteine bilden, als die grundlegenden Einheiten im Genom. Inzwischen aber weiß man, dass im menschlichen Genom viel weniger Proteine kodiert sind als angenommen: zwischen 22.000 und 25.000, und das sind gerade einmal 5000 mehr, als der Fadenwurm hat.

Die vergleichsweise hohe Komplexität unserer Spezies lässt sich durch die Protein-Gene allein kaum erklären. Es muss also andere, nicht für Protein codierende funktionelle Elemente im Genom geben. Aber welche? Licht ins Halbdunkel unserer genetischen Programmierung könnte jener Teil des Erbmaterials bringen, der bis vor wenigen Jahren noch als genetischer Abfall galt. Bei einem gewissen Teil dieser so genannten junk DNA handelt es sich um kleine RNA-Moleküle. "Da der Großteil dieser RNA nicht in Proteine umgesetzt wird, hat sie die Forschung lange vernachlässigt", erklärt Alexander Hüttenhofer vom Biozentrum Innsbruck.

Mittlerweile weiß man jedoch, dass diese Moleküle - die in der Evolution wahrscheinlich bereits vor DNA und Proteinen existierten - auch heute noch eine wichtige Rolle in der Zelle spielen. Tatsächlich fanden die Forscher heraus, dass die meisten dieser nicht Protein codierenden RNA (ncRNAs) wie Schaltelemente funktionieren, die Gene praktisch ein- und ausschalten können. Dass die Erforschung des einstigen Gen-Mülls durch diese Erkenntnis mittlerweile mit großen Hoffnungen für die Medizin verbunden ist, liegt auf der Hand. So wird seit einiger Zeit etwa versucht, mit Hilfe einer bestimmten Unterklasse der ncRNA (den siRNA) den Cholesterinspiegel zu senken, indem man das Gen, das die Cholesterinspeicherung codiert, ausschaltet. Da auf diese Weise auch Krebs und andere Krankheiten verursachende Gene praktisch deaktiviert werden könnten, ist die RNA-Forschung zurzeit einer der hoffnungsträchtigsten Hotspots in der Molekularbiologie - ncRNA sollen sogar selbst als Medikamente eingesetzt werden, inzwischen laufen bereits klinische Studien für ein auf einer ncRNA basierendes Mittel zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration, einer verbreiteten Netzhauterkrankung.

NcRNA können auch Krankheiten auslösen oder die Alterung der Zelle beeinflussen", erklärt Alexander Hüttenhofer. Am Biozentrum Innsbruck arbeitet er mit seinem Team seit nunmehr drei Jahren daran, das wissenschaftliche und medizinische Potenzial der ncRNA auszuloten. Konkret wird dort an unterschiedlichsten Modellorganismen von Menschen, Bakterien und Pilzen geforscht. "Gegenwärtig versuchen wir etwa, ncRNA in mit HIV infizierten Zellen zu finden", berichtet Hüttenhofer. "Auch hier hoffen wir, Schaltelemente in Form von ncRNA aufzuspüren, mit denen HIV-Gene stillgelegt werden können."

Über 700 RNA-Gene konnten die Innsbrucker Forscher bereits identifizieren. Die Suche gestaltet sich allerdings extrem schwierig: "Üblicherweise findet man Gene auf bioinformatischem Weg mit Hilfe von Suchprogrammen, indem man sich die Protein codierenden Sequenzen aus einem Genom heraussucht", sagt Hüttenhofer. "Bei den ncRNA funktioniert das aber nicht, da sie ja nicht in Proteine übersetzt werden." Einen Durchbruch verspricht hier ein neues, von österreichischen Forschern entwickeltes Computerprogramm, mit dem diese schwer fassbaren ncRNA im Genom verschiedenster Organismen prognostiziert werden können: Am Institut für Theoretische Chemie an der Wiener Uni befasst sich eine 15-köpfige Arbeitsgruppe unter der Leitung von Peter Schuster seit mehreren Jahren mit dem Aufspüren jener Regionen im Genom, aus denen funktionelle RNA entstehen. Die höchst trickreiche Suche findet aber nicht im Labor, sondern vor dem PC statt: "Wir waren eine der ersten Gruppen in Österreich, die sich mit bioinformatischer Forschung befasst haben", betont der Biologe Stefan Washietl. Und auch eine der erfolgreichsten, wie das am Institut entwickelte und mittlerweile weltweit eingesetzte "Vienna RNA Software Package" zur RNA-Strukturvorhersage belegt. Mit seiner kürzlich fertig gestellten Dissertation hat der junge Forscher die internationale Spitzenposition Österreichs im Bereich der Bioinformatik nun weiter gefestigt. Denn mit seiner Arbeit ist ihm in Kooperation mit seinem Institutskollegen Ivo Hofacker und dem Österreicher Peter Stadler, Professor für Bioinformatik and der Universität Leipzig, etwas gelungen, woran vor ihm schon viele gescheitert waren: die Entwicklung einer effizienten Methode zur Identifikation von RNA. Wie man den so schwer fassbaren RNA auf die Spur kommt? Da die RNA-Bausteine keine Signale setzen, wo ein Gen beginnt und wo es endet, hat sich Stefan Washietl an zwei andere Merkmale der RNA gehalten: zum einen an deren Stabilität, wobei es sich hier um eine thermodynamische Beständigkeit handelt, die durch Faltung des Moleküls entsteht. Das zweite Kriterium, auf das sich die frei verfügbare Software namens "RNAz" bei der Suche nach RNA stützt, ist die Konservierung der RNA-Sekundärstruktur - also die Faltung des Moleküls - im Laufe der Evolution. Dabei werden die RNA-Sekundärstrukturen mehrerer Organismen von der Ratte bis zum Menschen miteinander verglichen und ausgewertet.

Die experimentelle Überprüfung ausgewählter Vorhersagen dieser neuen Methode erfolgte in den Innsbrucker Labors anhand von ncRNA-Genbanken, die sequenziert und untersucht wurden. Die seit kurzem vorliegenden Resultate haben international beträchtliches Aufsehen erregt: Angesichts der großen Hoffnung, mittels ncRNA künftig jedes beliebige Gen ein-und ausschalten und damit nahezu alle Krankheiten unter Kontrolle bekommen zu können, scheint man dem goldenen Schlüssel der Heilkunst zum Greifen nahe. Doch die Sache hat erwartungsgemäß einen Haken: Damit die ncRNA-Moleküle ihre Schalterfunktion ausüben können, muss man sie erst einmal in die Zelle bringen - "und das ist alles andere als trivial", räumt Hüttenhofer ein. "Bei Tier- und Zellkulturversuchen funktioniert der Transport der empfindlichen Moleküle in die Zelle zwar schon ganz gut, aber beim Menschen stehen wir hier noch vor einem ungelösten Problem." Es ist also noch einiges an Forschungsarbeit zu leisten, bevor die bahnbrechenden Erkenntnisse im lang unterschätzten Feld der RNA auch therapeutisch genutzt werden können. Von österreichischer Seite darf hier durchaus einiges erwartet werden: Immerhin wurde unter der Koordination von Alexander Hüttenhofer kürzlich ein groß angelegtes Forschungsprojekt im Rahmen des Gen-Au-Programms vom Wissenschaftsministerium bewilligt, an dem die gesamte österreichische RNA-Forscherelite beteiligt ist. (Doris Griesser/DER STANDARD, Print-Ausgabe, 26./27. 11. 2005)

Share if you care.