Krebsabwehr nach dem Schlüssel-und-Schloss-Prinzip

25. Juni 2016, 16:30
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Wiener Wissenschafter entwickeln neue Antikörper-Fragmente für den medizinischen Einsatz. Die Proteinpartikel lassen sich praktisch nach Belieben gestalten

Wien – Nein, das ist kein modernes Kunstwerk, auch wenn es vielleicht so aussehen mag. Bänder prägen das Gebilde, und seltsam verdrehte Drähte verbinden sie. Im Inneren des Wirrwarrs eröffnen sich wulstig geformte Hohlräume. Doch was auf den ersten Blick wie ein heilloses Durcheinander wirkt, ist in Wirklichkeit eine biologische Hochleistungswaffe, die Mensch und Tier vor zahllosen Krankheiten schützt: Immunglobulin.

Der Allgemeinheit sind Immunglobuline, kurz Ig, besser bekannt als Antikörper. Und natürlich kann man das oben Beschriebene so nicht mit eigenen Augen betrachten. Es handelt sich lediglich um die bildliche Darstellung eines Ig-Moleküls in seiner verwirrenden Komplexität. Immunglobuline sind Proteine, aufgebaut aus hunderten einzelnen Aminosäuren. Ihre Ketten biegen und knäulen sich, bis jene skurrilen, dreidimensionalen Strukturen entstehen. In der Gestalt liegt die Kraft.

Laien stehen den Konstrukten ratlos gegenüber, aber Gordana Wozniak-Knopp kennt die Moleküle genau. Die Molekularbiologin leitet das Christian-Doppler-Labor für Innovative Immuntherapeutika an der Universität für Bodenkultur (Boku) in Wien, das vom Wirtschafts- und Wissenschaftsministerium gefördert wird. Sie und ihr Team haben sich der Entwicklung neuartiger medizinischer Wirkstoffe auf Immunglobulin-Basis verschrieben. Modifizierte Antikörper finden mit zunehmendem Erfolg im Kampf gegen Krebs Verwendung. "Herceptin ist dafür das klassische Beispiel", sagt Wozniak-Knopp. Diese wissenschaftlich als Trastuzumab bezeichnete Antikörpervariante sucht Tumorzellen in Brustkarzinomen heim und leitet deren Zerstörung durch das körpereigene Immunsystem ein. Langzeitauswertungen zufolge hat Trastuzumab schon einigen Patientinnen das Leben gerettet.

Aufwendige Produktion

Die medizinische Nutzung ganzer modifizierter Antikörper hat gleichwohl auch ihre Tücken. Die sperrigen Moleküle werden nicht immer so leicht vom Gewebe aufgenommen. Abgesehen davon ist ihre Produktion ziemlich aufwendig. Kleinere Konstrukte könnten in beiden Punkten Abhilfe schaffen. Als Alternative setzen Forscher deshalb vermehrt auf Antikörper-Fragmente und ähnliche Proteinpartikel. Die Überlegung dahinter: Oft ist nur ein relativ kleiner Teil eines Immunglobulin-Moleküls für die erwünschte Wirkung verantwortlich. Gelänge es, diesen zu isolieren und gleichzeitig seine Funktion zu erhalten, wäre man dem Ziel schon ziemlich nahe.

Genau daran arbeiten Gordana Wozniak-Knopp und ihre Kollegen. Die Boku-Forscher nehmen hierzu vor allem den sogenannten Fc-Bereich ins Visier. Schematisch gesehen entspricht der Bauplan eines Antikörpers in etwa einer zweizackigen Gabel. An deren Spitzen docken normalerweise die Antigene an, der Griff jedoch, die Fc-Region, ist anders ausgestattet. Dieser Teil ist in erster Linie für die Anbindung an Immunzellen zuständig. Eine zentrale Schaltstelle im Abwehrsystem.

Der Kontaktpunkt am Ende des Fc-Bereichs funktioniert nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip. Ob's passt oder nicht, hängt von der dreidimensionalen Form ab, doch daran lässt sich feilen. Entscheidend sind zwei kleine, schleifenartige Gebilde an der besagten Endstelle, sagt Wozniak-Knopp. "Das ist unsere Quelle der Vielfalt." Durch künstliche Änderungen in diesen Teilbereichen eröffnen sich komplett neue Anbindungsmöglichkeiten. Zusätzlich zu den Immunzellen-Rezeptoren können die modifizierten Fc-Fragmente zum Beispiel entsprechende Strukturen auf der Oberfläche von Tumorzellen erkennen und dort angreifen.

Schon vor einigen Jahren gelang den Wiener Wissenschaftern die Herstellung von Fc-Varianten mit Bindungsstellen für HER2/neu – jene Krebszellen-Rezeptoren, die auch das Ziel von Trastuzumab sind (vgl. Protein Engineering, Design & Selection, Bd. 23, S. 289).

Zur Produktion solcher Fragmente konstruiert das Team zunächst künstliche DNA-Abschnitte mit dem Code für die gewünschten Eiweißkomponenten. Anschließend wird dieses Laborerbgut in Hefezellen oder Viren und Bakterien eingeschleust. Diese übernehmen dann die Proteinsynthese.

Grenzenlose Vielfalt

Die modifizierten Fc-Partikel haben weitere Vorteile. Neben ihrem Potenzial zur Erkennung schier unendlich vieler Zelltypen und Proteinkörper verfügen sie auch noch über diverse natürliche Eigenschaften. Besonders wichtig ist diesbezüglich die Andockstelle für die FcRn-Rezeptoren. Letztere finden sich unter anderem in den Endothelzellen von Blutgefäßen. Normalerweise schützt FcRn ganze Antikörper vor dem Abbau. Zu physiologischen Zwecken nehmen Endothelzellen ständig Proteine, darunter auch Immunglobuline, aus dem Blut auf. Die Eiweißmoleküle werden in Vesikeln eingeschlossen und verarbeitet. In der Vesikelwand jedoch liegen die FcRn-Rezeptoren. Die Antikörper hängen sich da hinein, wodurch sie von der Demontage verschont bleiben. Bald darauf entlässt die Zelle sie wieder in die Blutbahn. Künstliche Fc-Fragmente sortiert das System ebenfalls aus. Sie können unversehrt weiter ihr Ziel ansteuern.

Der Vielfalt der Ig-Varianten sind kaum Grenzen gesetzt, und sie eröffnet der pharmazeutischen Forschung erstklassige Perspektiven – nicht nur in der Tumorbekämpfung. "Wir haben jetzt die Bausteine", sagt Wozniak-Knopp. Nun gehe es darum, diese Technik breit in der Medikamenten-Entwicklung einzusetzen. (Kurt de Swaaf, 25.6.2016)

  • Die blauen Figuren dieser Computerillustration stellen Antikörper dar, die mit einer chemischen Substanz (rosa) verbunden sind. Diese sind in der Lage, Krebszellen zu schädigen.
    foto: picturedesk.com / science photo library / ella maru studio

    Die blauen Figuren dieser Computerillustration stellen Antikörper dar, die mit einer chemischen Substanz (rosa) verbunden sind. Diese sind in der Lage, Krebszellen zu schädigen.

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