Mit kleinen Revoluzzern gegen DNA-Parasiten

15. Mai 2016, 12:00
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Die Entdeckung kleiner regulatorischer RNAs und ihrer Funktionen sorgte für einen Umbruch in der Molekularbiologie

Wien – Wie revolutionär die Entdeckung kleiner RNAs ist, lässt sich an der ungewöhnlich kurzen Zeit ablesen, die zwischen Publikation und Nobelpreisverleihung liegt. 1998 veröffentlichten Andrew Fire und Craig Mello ihre Ergebnisse zum Einfluss von doppelsträngigen Ribonukleinsäuren, kurz RNA, die bis dahin hauptsächlich dafür bekannt waren, die genetische Information der DNA zu den Proteinproduktionsstätten zu transportieren.

Kleine RNA-Moleküle, die aus der doppelsträngigen RNA entstehen, sind die Basis eines potenten Schutzsystems gegen fremde Erbinformation. Sie können allerdings auch zelleigene Gene hemmen und spielen daher eine entscheidende Rolle in der Genregulation. Für die Entdeckung dieses Mechanismus, der RNA-Interferenz genannt wird, erhielten die beiden US-Amerikaner bereits acht Jahre später den Medizin-Nobelpreis; im Durchschnitt vergehen zwischen Fund und Preisverleihung mehr als zwanzig Jahre.

Basis dieses bedeutsamen biologischen Systems ist die Frage: "Wie schütze ich mein Erbgut vor DNA-Parasiten?", sagt Julius Brennecke, Forschungsgruppenleiter am Wiener Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA). DNA-Parasiten – das sind beispielsweise Viren oder Transposons, sogenannte "springende Gene", die ihre Position im Genom verändern können und durch das "Springen" in andere Gene deren Funktion ausschalten. Etwa die Hälfte des menschlichen Genoms besteht aus Transposons.

Abwehr von Mutationen

"Das ist einerseits ein Sequenzreservoir – ein Forscher nannte das kürzlich die 'Knetmasse der Evolution'", sagt Brennecke. "Andererseits haben Transposons die Möglichkeit, unsere DNA zu schädigen, und dementsprechend sind sie ähnlich wie Zigarettenrauch ein Grund für Mutationen, die auch krankheitsrelevant sind." Um diesen Mutationen entgegenzuwirken, entwickelte sich in Tieren, Pflanzen und Pilzen das Abwehrsystem RNA-Interferenz.

Am Vienna Biocenter werden kleine RNAs derzeit in fünf Forschungsgruppen untersucht. Seit elf Jahren findet hier auch das weltweit renommierte Microsymposium zur Biologie dieser besonderen Moleküle statt, das vom IMBA gemeinsam mit dem Institut für Molekulare Pathologie (IMP) und dem Gregor-Mendel-Institut organisiert wird.

Ein Schwerpunkt der Veranstaltung ist die Förderung junger Wissenschafter: Auch PhD-Studenten können ihre Projekte präsentieren. Dieses Jahr waren unter anderem Raphael Manzenreither (IMBA) und Tanja Drexel (IMP) beteiligt, die unterschiedliche Signalwege kleiner RNAs in Tieren erforschen.

Manzenreither studiert die Abwehr von Viren beim Modellorganismus Taufliege. "Wenn ein Virus in eine Fliege eindringt, produziert er viele RNAs, die zerstört werden müssen, damit die Fliege überlebt", sagt er. Zur Abwehr binden zelleigene kleine RNA-Moleküle an die Virus-RNA und zerschneiden diese. "Ich untersuche, wie der Mechanismus möglichst effizient funktioniert und welche Proteine dafür wichtig sind", sagt Manzenreither.

Durchsichtiger Fadenwurm

Kleine RNAs werden von Organismen aber auch zur Regulation der eigenen Gene angewandt. "Die Evolution hat ein System genommen, das funktioniert, und es ein bisschen moduliert. Wenn ich das Rad erfunden habe, kann ich das Konzept bei einem Auto verwenden, bei einem Fahrrad oder ein Zahnrad bauen", sagt Brennecke.

Die hierfür zuständigen Moleküle heißen microRNAs und sind Forschungsobjekt von Tanja Drexel. Sie untersucht ihre Wirkungsweise im Fadenwurm C. elegans. "In drei Zellpaaren im Kopf des Wurmes habe ich eine microRNA gefunden, die ein Genprodukt hemmt", sagt Drexel. Diese Hemmung erlaube es C. elegans, verbessert Kohlenstoffdioxid wahrzunehmen. In anderen Zellen des Körpers kann das Genprodukt jedoch unbehelligt von der microRNA produziert werden – "ein Paradebeispiel für posttranskriptionelle Regulation", die nicht ein Gen selbst, sondern dessen Folgeprodukt, die RNA, beeinflusst.

Der durchsichtige Fadenwurm bringt den Vorteil, dass sich Zellen oder Genprodukte mit fluoreszierenden Mitteln markieren und so unter dem Mikroskop betrachten lassen. So können Wissenschafter feststellen, welches Gen in welchen Zellen exprimiert wird, also Produkte wie RNA und Proteine bildet.

Therapeutische Anwendung

Die Mechanismen der kleinen RNA haben so neue Möglichkeiten in Forschung und Therapie eröffnet. "Wenn du die Methode verstehst, kannst du jede RNA einer Zelle experimentell lahmlegen", sagt Brennecke. "Das war vorher überhaupt nicht möglich." In den vergangenen Jahren habe mit der Entdeckung des CRISPR/Cas-Systems eine zweite Revolution stattgefunden: "Das ist das Pendant der Bakterien zur RNA-Interferenz, ihr Schutz gegen Eindringlinge. Der Unterschied: Bei der RNA-Interferenz wird das Gen selbst, die DNA, nicht angerührt. Nur ihr RNA-Produkt wird zerstört. Bei CRISPR/Cas greift der Komplex die DNA an und zerschneidet sie."

Das passiert natürlicherweise in Bakterien, die entsprechenden Proteine lassen sich aber auch in Menschen, Tieren oder Pflanzen einbringen. Nur wenige Jahre nach der Entdeckung wird die Methode regulär in molekularbiologischen Laboren angewandt, um DNA punktgenau zu verändern.

Offene Fragen

Vor einer therapeutischen Anwendung stellen sich ethische, aber auch medizinische Fragen – was passiert mit einem Organismus, dem zusätzliche kleine RNAs verabreicht werden? Die Hoffnung auf Therapien, etwa zur Bekämpfung diverser Krebsarten und Erbkrankheiten, ist dennoch groß. Einige potenzielle RNA-Arzneimittel befinden sich bereits in der pharmazeutischen Phase III, in der bei einer größeren Patientengruppe getestet wird, ob die Wirkung signifikant ist und welche Nebenwirkungen entstehen.

Nicht zuletzt durch die Anwendbarkeit hat sich die Biologie kleiner RNAs zu einem großen und breitgefächerten Forschungsfeld entwickelt. "Eines der schönsten Dinge ist: Wir arbeiten auf dem gleichen Gebiet, aber es ist in den verschiedenen Modellorganismen immer etwas anders", sagt Brennecke. "Die Forscher lernen voneinander und sind trotzdem offen. Denn weil das Feld so divers ist, tritt man sich nicht gegenseitig auf die Füße." (Julia Sica, 15.5.2016)

  • Der durchsichtige Fadenwurm C. elegans eignet sich besonders für die Untersuchung von microRNAs: Zellen können markiert und unter dem Mikroskop beobachtet werden.
    foto: picturedesk.com / science photo library

    Der durchsichtige Fadenwurm C. elegans eignet sich besonders für die Untersuchung von microRNAs: Zellen können markiert und unter dem Mikroskop beobachtet werden.

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