Bonn – Die erste Verteidigungslinie des Immunsystems gegen Krankheitserreger ist die angeborene Immunität. Sie beruht auf spezialisierten Sensor-Proteinen, den Rezeptoren. Diese erkennen fremde Strukturen, zum Beispiel Zellwand-Bestandteile von Bakterien oder auch das Erbgut von Viren.

Als Erbgut-Sensor fungiert dabei ein zelluläres Molekül namens cGAS. Wenn cGAS virale DNA erkennt, schlägt der Sensor Alarm. Es beginnt eine Kaskade, in deren Zug das Immunsystem aktiviert wird und sich die Zelle und ihre Nachbarn gegen die Virusinfektion wappnen.

Die DNA vieler Viren ist doppelsträngig: Sie besteht aus zwei Fäden, die sich wie zwei miteinander verdrehte Kabel umeinander winden. Bislang dachte man, dass cGAS nur solche doppelsträngige DNA erkennen kann. Das Erbgut von Retroviren wie HIV-1 besteht dagegen aus RNA.

Verdrillte DNA

RNA ist eng mit der DNA verwandt, in Retroviren jedoch stets einzelsträngig. Wenn sich Retroviren in menschlichen Zellen vermehren, wird die RNA in DNA "umgeschrieben". Auch diese ist dann aber einzelsträngig. Entsprechend groß war die Überraschung, als Forscher der Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn entdeckten, dass cGAS auch durch das HI-Virus 1 aktiviert wird.

Die Wissenschafter konnten zeigen, dass Einzelstrang-DNA sogenannte "Haarnadel"-Strukturen ausbilden kann. – "So ähnlich, wie sich ein einzelnes Kabel mit sich selbst verdrillen kann, so dass es zwei miteinander verdrehten Kabeln ähnelt" ergänzen die Forscher. Solche DNA-Strukturen bilden dann also kurze Doppelstränge, und diese werden vom cGAS-Sensor detektiert. "Die Haarnadel-Strukturen, die sich bei HIV-1 ausbilden können, sind aber eigentlich zu kurz, um von cGAS erkannt zu werden", sagt Martin Schleevom Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie am Uniklinikum Bonn.

Wie HIV-1-Viren das Immunsystem unterlaufen

Zusammen mit seinen Kollegen aus Bonn, München und Erlangen konnte die Arbeitsgruppe nun zeigen, warum es dennoch funktioniert: cGAS erkennt zusätzlich zu dem kurzen doppelsträngigen Stück spezielle Bausteine im nicht verdrillten einzelsträngigen Stück, sogenannte Guanosine. Dadurch wird die zelluläre Antwort deutlich verstärkt. "Wenn wir die Guanosine aus diesen Strukturen entfernen, kann die Zelle nicht mehr auf die einzelsträngige DNA reagieren. Wenn wir zusätzliche Guanosine einfügen, reagiert sie dagegen stärker", erläutert Erstautorin Anna-Maria Herzner.

Allerdings ist die DNA, die während der HIV-1-Infektion entsteht, besonders arm an Guanosinen. "HIV-1-Viren scheinen durch das Immunsystem darauf selektioniert worden zu sein, Guanosine aus ihrer DNA zu eliminieren. Möglicherweise gelingt es ihnen so, einer Entdeckung durch die Zelle teilweise zu entgehen", sagt Gunther Hartmann, Leiter des Instituts für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie.

Dass diese DNA-Erkennung klinische relevant ist, zeigt eine aktuelle Arbeit des Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Boston. Es gibt Menschen, die mit HIV-1 infiziert sind, das Virus aber so gut unterdrücken, dass es nicht mehr nachweisbar ist. Bestimmte Immunzellen dieser so genannten "Elite Controller" reichern so viel HI-Virus-DNA an, dass diese – möglicherweise über die noch verbleibenden Guanosine – dennoch erkannt werden kann. Sie scheinen demnach eine so starke Immunantwort auszulösen, wodurch das Virus dauerhaft unterdrückt wird. (red, 8.9.2015)