Wien - Aspirin gilt als der Allrounder in der Hausapotheke. Die Acetylsalicylsäure schlucken wir gegen viele Schmerzen und Fieber. Den vermeintlichen Allzweck-Qualitäten des Medikaments setzt Chris Oostenbrink entgegen: "Aus pharmazeutischer Sicht ist es ein schlechtes Mittel. Es würde so heute wohl gar nicht mehr auf den Markt kommen."

Damit meint der Chemiker weniger die möglichen Nebenwirkungen, Oostenbrink geht es vor allem um die Wirkungsweise: Acetylsalicylsäure bindet relativ viele verschiedene Proteine im Körper, auf verschiedene Arten. Das macht den Wirkstoff eben zum Allrounder, jedoch mit vielen potenziellen Risiken.

Heutzutage sucht man eher nach sehr zielgerichteten Medikamentenwirkstoffen, sagt der jüngst an der Wiener Universität für Bodenkultur (Boku) zum Professor berufene Niederländer: also nach speziell designten Molekülen, die eine gute Wirkung bei möglichst geringer Dosierung versprechen. Um sie zu entwerfen, brauchen Forscher zunehmend die Unterstützung von Computersimulationen. Sobald einmal geschluckt oder in anderer Form konsumiert, gehen die meisten Wirkstoffe mit körpereigenen Proteinen Partnerschaften ein. Sie sind darauf getrimmt, die Funktionsweise der aus Aminosäuren aufgebauten Eiweißstoffe zu beeinflussen: sie zu hemmen oder ihre Wirkung zu verstärken.

"Ein Paradebeispiel für eine gelungene computergestützte Medikamentenentwicklung sind die ersten erfolgreichen HIV-Hemmstoffe", sagt Oostenbrink. Bis Mitte der 1990er-Jahre war eine Infizierung mit dem HI-Virus noch ein Todesurteil. Die Einführung der sogenannten Proteasehemmer 1996 wird von Pharmakologen oft als Durchbruch in der HIV-Therapie angeführt.

Ein Protein steht nie still

Einfache Modelle von Molekülen mit bunten Stäben und Kugeln, stellvertretend für ihre Atome und Atomverbindungen - sie waren lange Zeit das Bild, das die Chemiker aus ihrer Laborarbeit mit der "unsichtbaren" Materie ableiteten.

Mit den Computern kommt sichtbar Leben in die Chemie. Notwendigerweise: "Ein Protein steht niemals still. Es verändert ständig seine Form. Die große Veränderung ist die Faltung der Kette von Aminosäuren. Doch auch in der gefalteten Form bewegen sich die einzelnen Stellen der Proteine immer noch - das wiederum beeinflusst auch die Bindungsmöglichkeiten mit anderen Molekülen", sagt der Leiter des Instituts für Molekulare Modellierung und Simulation an der Boku.

Mithilfe der Computer können die Forscher heute berücksichtigen, dass sich Proteine und Moleküle ständig verändern. Sie können einbeziehen, dass manche Moleküle nur über eine gewisse Zeit Bindungen mit Proteinen eingehen - und nicht dauerhaft. Auch dass die körpereigenen Proteine miteinander kommunizieren. Und: "Mit den Computermodellen kann man sehen, wie das Molekül eine Wechselwirkung mit einem anderen Molekül eingeht, und man kann Hypothesen aufstellen, wie das Molekül zu verbessern ist", sagt Oostenbrink.

Es war ein "Aha"-Erlebnis: Seinen ersten Film über ein sich faltendes Protein sah Oostenbrink bei einer Studienreise an der Eidgenössischen Technischen Hochschule (ETH) Zürich. Die Bilder gingen ihm nicht mehr aus dem Kopf.

Er bat darum, einen Teil seiner Masterarbeit an der ETH Zürich schreiben zu dürfen. Schließlich mache er auch die Doktorarbeit in dem Bereich. Nach seiner Zeit in Zürich kehrte er nach Amsterdam zurück - bis zu seiner Berufung über eine vom Wiener Wissenschaftsfonds WWTF geförderte Stiftungsprofessur.

Mit 38 Jahren ist er nun ein unbefristeter Universitätsprofessor. Als Überflieger sieht er sich nicht. Ja, der direkte Sprung vom Doktorat zum Dozenten, damals in den 2000er-Jahren - ohne eine Post-doc-Stelle als Zwischenstation -, sei ein großer Sprung gewesen.

Respekt verdienen

Doch der Professorentitel: "In Holland ist das viel weniger wichtig als in Österreich. Auch Studenten dort haben eher keine Ahnung, ob sie gerade mit einem Professor reden oder nicht." Den Respekt wolle er sich doch eher darüber verdienen, sagt Oostenbrink lachend, "weil ich ab und zu etwas sage, was Leute als intelligent betiteln". Bei seiner Forschung konzentriert er sich vor allem auf die Entwicklung von Simulationsmethoden zur Optimierung von Wirkstoffen. Die Erwartungen an die Computermodelle waren zunächst zu hoch. "In den 80er- und 90er-Jahren hat man geglaubt, dass man künftig die Wirk- und Hemmstoffe nur noch am Computer bauen kann." Weil die Modelle damals vor allem auf statischen Proteinstrukturen beruhten und man zudem für die Entwicklung eines Medikaments viel mehr als nur die direkte Wechselwirkung berücksichtigen muss, ging diese Rechnung nicht auf. Die Computermodelle und -simulationen können allerdings die Laborarbeit bei der Medikamentenentwicklung ergänzen.

Der Vorteil der Computermodelle liegt vor allem darin, dass sich den Forschern plötzlich das Proteinverhalten über einen gewissen Zeitraum offenbart: "Wir simulieren Nano- bis Mikrosekunden. Es gibt Forscher, die bereits Millisekunden schaffen." Wachsende Computerleistungen versprechen künftig noch längere Beobachtungszeiträume und detailreichere Erkenntnisse.

Medikamente der Zukunft

Oostenbrink arbeitet auch an neuen Methoden: "Unsere Annahmen über die Wechselwirkung, also das Kraftfeld zwischen den Molekülen und Proteinen, sind sehr einfach. Man muss sie nachbessern oder gar neue Methoden entwickeln. Oder man muss anfangen, die Quantenchemie einzubauen." Die Frage dabei ist, ob die Wirkungen von den sogenannten Elektronenwolken, wie sie in der Quantenphysik beschrieben werden, auf die Bindungen berücksichtigt werden müssen.

Die Wechselwirkung zwischen kleinen Molekülen und Proteinen lasse sich heute laut Oostenbrink bereits relativ gut vorhersagen. "Die Medikamente der Zukunft sind aber Biopharmazeutika. Das sind ganze Proteine, die an andere Proteine binden. Zum Beispiel Antikörper - die Riesen unter den Molekülen", sagt Oostenbrink. Und dabei haben die Forscher noch einige Fragen zu klären: "Hier die Wechselwirkung zwischen den zwei Partnern genau zu beschreiben, ist noch viel schwieriger. Das wollen wir uns künftig anschauen." (Lena Yadlapalli, 9.5.2015)