Kampf gegen einen tückischen Tumor

23. Jänner 2015, 07:00
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Wer die Diagnose Glioblastom bekommt, lebt in der Regel nur noch kurz. Eine österreichische Forscherin versucht das bösartige Geschwulst zu bekämpfen

Wien/Boston - Meist fängt es mit Kopfschmerzen an. Sie treten plötzlich auf, ohne erkennbaren Grund, und wollen nicht mehr verschwinden. Später kommen mitunter Gedächtnisstörungen, krampfartige Anfälle oder gar Persönlichkeitsveränderungen hinzu. Im Gehirn stimmt offenbar etwas nicht. Eine MRT-Untersuchung kann Klarheit verschaffen. Die Bilder zeigen einen diffusen Fleck oder ein ringförmiges Gebilde. Ein Glioblastom.

Bis heute kommt eine solche Diagnose de facto einem Todesurteil auf Zeit gleich. Auch bei intensiver medizinischer Betreuung beträgt die mittlere Überlebensdauer von erwachsenen Glioblastom-Patienten nur etwa 15 Monate. Manche jedoch bleiben länger als fünf Jahre am Leben. Bei Kindern ist die Prognose etwas besser. Unter ihnen beträgt die Fünfjahresüberlebensrate zehn bis 20 Prozent. Die Ursache für die hohe Sterblichkeit liegt vor allem im aggressiven Wachstumsverhalten von Glioblastomen begründet. "Sie sind nicht abgrenzbar", erklärt die Onkologin Mariella Gruber-Filbin im Gespräch mit dem Standard. Die Tumorzellen breiten sich vom Geschwulstkern kommend rasch in andere Gehirnregionen aus. Fachleute bezeichnen sie deshalb als diffus invasiv. Eine vollständige chirurgische Entfernung ist dementsprechend fast ausgeschlossen.

Gruber-Filbin befasst sich bereits seit mehreren Jahren mit der Erforschung von Glioblastomen. Ihr Hauptinteresse gilt deren Auftreten und Behandlung bei Kindern. Die gebürtige Österreicherin ist an der Harvard Medical School in Boston, USA, tätig, und wurde im vergangenen Herbst mit dem Ascina Award in der Kategorie "Young Scientist" des Wissenschafts- und Wirtschaftsministeriums ausgezeichnet.

Ungeklärte Ursachen

Die Ursachen für die Entstehung von Glioblastomen sind noch weitgehend unbekannt, sagt sie. Nur in wenigen Fällen scheinen vererbbare Faktoren entscheidend zu sein. Dennoch wurden inzwischen mehrere verschiedene Mutationen erkannt, die offenbar das krankhafte Wuchern ankurbeln. Diese genetischen Veränderungen treten vermutlich lange nach der Embryonalentwicklung in einzelnen Zellen auf. Letztere werden dadurch zur rapiden Teilung angeregt, es entsteht Tumorgewebe.

Besonders tückisch ist nicht nur die diffuse Verbreitung der Glioblastomzellen, sondern auch deren Widerstandsfähigkeit gegenüber strahlen- und chemotherapeutischen Interventionen. Diese Verfahren sind darauf ausgerichtet, die Gene von Krebszellen so stark zu schädigen, dass lebenswichtige Prozesse im Zellstoffwechsel zum Erliegen kommen. In Glioblastomen jedoch zeigen die Angriffe nur wenig Wirkung. Womöglich verfügen die entarteten Zellen über außergewöhnlich leistungsfähige DNA-Reparaturmechanismen.

Wie komplex das Wachstum von Glioblastomen auf molekularbiologischer Ebene gesteuert wird, konnte Mariella Gruber-Filbin zusammen mit einem internationalen Expertenteam aufzeigen. Die Wissenschafter nahmen den zellulären Stoffwechsel einer bestimmten Unterklasse der Hirntumoren unter die Lupe - solche mit einem Defekt im PTEN-Gen. Rund ein Drittel aller Glioblastome gehören zu dieser Kategorie.

PTEN gilt als typisches Tumorsuppressor-Gen. Es trägt den Code für das PTEN-Protein, einen Botenstoff, der unter anderem das Enzym PI3K hemmt. Letzteres wiederum spielt in Zusammenarbeit mit weiteren Molekülen eine zentrale Rolle bei der Aktivierung der Zellteilung. "Das ist ein Dominoeffekt", sagt Mariella Gruber-Filbin. In Ermangelung von PTEN entsteht eine verheerende biologische Kettenreaktion. Unkontrolliertes Wachstum ist die Folge.

Weitere Beteiligte

Eine Analyse der Genexpression von mehr als 500 Glioblastomen deutete noch auf weitere Beteiligte hin. In ihren PTEN-defizitären Zellen ließ sich auch eine erhöhte Aktivität der Sonic-Hedgehog-Signalkette nachweisen. Diese trägt auch zur Steuerung von Zellteilungen bei, im Normalfall vor allem während der Embryonalentwicklung. Die Produktion des Sonic-Hedgehog-Proteins, kurz SHH, ist völlig unabhängig vom PTEN-Gen, wie Gruber-Filbin sagt. Doch die von beiden beeinflussten Prozesse stehen anscheinend irgendwo miteinander in Verbindung.

Die Forscher gingen der Sache genauer auf den Grund. Sie behandelten Glioblastom-Zellkulturen mit einem synthetischen PI3K-Inhibitor, was zu einer Unterbrechung der durch PTEN-Mangel ausgelösten Reaktionskette führen sollte. Der erwünschte Effekt blieb aber aus. Das künstliche Tumorgewebe war weiterhin wachstumsfähig. "Eine Blockade des PTEN-Signalwegs hindert die Zelle nicht daran, sich weiter zu teilen", berichtet Gruber-Filbin. Der Tumor verfügt quasi über einen Plan B, eine alternative Wachstumsstrategie.

Auch ein weiteres maßgeschneidertes Präparat, das durch die Deaktivierung eines Botenstoffs die vom Sonic-Hedgehog-Protein gestartete Signalkette unterbricht, zeigte nicht die erhoffte Wirkung. Die Krebszellen blieben gesund und munter. Als Gruber-Filbin und ihre Kollegen den Kulturen jedoch gleichzeitig beide Präparate verabreichten, geriet die Sache in Bewegung. In den Zellen wurde zunehmend Apoptose, die vorprogrammierte Selbstzerstörung, ausgelöst. Auch die Vermehrung unterlag nun starken Behinderungen. Während der Zellteilung kam es zur abnormalen Herausbildung des Spindelapparats, dessen Fasern für die korrekte Anordnung der Chromosomen verantwortlich sind. Viele so entstandene Tochterzellen starben kurz nach der Teilung (vgl.: "Nature Medicine", Bd. 19, S. 1518).

Kombinierter Einsatz

Über welche biochemischen Effektormoleküle die Präparate ihre Wirkung entfalten, ließ sich noch nicht im Detail klären, sagt Mariella Gruber-Filbin. Der kombinierte Einsatz beider Substanzen im Kampf gegen Glioblastome wird nun jedenfalls in klinischen Studien erprobt.

Bis belastbare Ergebnisse vorliegen, dürften allerdings noch ein, zwei Jahre vergehen. Gruber-Filbin und das Team haben derweil noch andere Ansätze ins Visier genommen. Sie wollen genauer erkunden, welche Bedeutung epigenetische Regulierung für das Wachstum von Glioblastom-Zellen hat. Auch hier gebe es vielleicht neue Behandlungsmöglichkeiten, sagt die Ärztin. "Wir forschen weiter." (Kurt de Swaaf, DER STANDARD, 21.1.2015)


Wissen: Netzwerk der Forscher

Ascina (Austrian Scientists and Scholars in North America) ist ein 2002 in Washington gegründeter Verein mit dem Ziel, in Nordamerika arbeitende österreichische Wissenschafter und Wissenschafterinnen besser zu vernetzen. Der im vergangenen Jahr neu gewählte Präsident des Vereins: Franz Franchetti, technischer Mathematiker von der Carnegie Mellon University in Pittsburgh.

  • Diffuse Flecken oder ringförmige Gebilde zeigen sich bei der Diagnose von Glioblastom, dem tödlichen Gehirntumor. Wer diese Krankheit hat, lebt in der Regel nicht länger als 15 Monate.
    foto: sherbrooke connectivity imaging lab / science photo library / picturedesk.com

    Diffuse Flecken oder ringförmige Gebilde zeigen sich bei der Diagnose von Glioblastom, dem tödlichen Gehirntumor. Wer diese Krankheit hat, lebt in der Regel nicht länger als 15 Monate.

  • Die Wissenschafterin Mariella Gruber-Filbin.
    foto: ascina

    Die Wissenschafterin Mariella Gruber-Filbin.

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