Sjögren-Larsson-Syndrom: Innsbrucker Forscher klären Mechanismus 

25. August 2014, 11:34
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Das SLS ist gekennzeichnet durch fortschreitende Lähmung der Extremitäten, Schuppenflechten und Entwicklungsstörungen - Forschern sind den Ursachen auf der Spur

Das Sjögren-Larsson-Syndrom (SLS) ist eine Seltene Krankheit, der eine Störung im Bereich des Fettstoffwechsels zugrunde liegt. Aktuelle Erkenntnisse aus der Sektion für Biologische Chemie des Biozentrums der Medizinischen Universität Innsbruck bringen nun neues Licht in die Funktionsweise des krankheitsspezifischen Fettstoffwechselenzyms FALDH. Damit könnte ein erster Schritt in Richtung effektiver Therapieentwicklung gesetzt sein.

Funktionsweise aufgeklärt

Ist die Aktivität des Enzyms Fettaldehyd-Dehydrogenase (FALDH) durch genetische Veränderungen unterdrückt, wird das Sjögren-Larsson-Syndrom ausgelöst. Die im Jahr 1957 erstmals entdeckte, rezessiv vererbte Krankheit zeigt sich klinisch durch eine fortschreitende spastische Lähmung der Extremitäten, Fischschuppenflechte der Haut (Ichthyose), starke Entwicklungsstörungen sowie glitzernde Einlagerungen in der Retina. Erste Symptome entwickeln sich pränatal und im Neugeborenen. Die Ursache der Krankheit, die mit einer Häufigkeit von bis zu acht in 100.000 auftritt, kann bislang nicht behandelt werden.

Den Innsbrucker Forschern ist es nun gelungen, neue detaillierte Einblicke in das enzymatische Verhalten der FALDH aufzudecken. "Durch Mutationsstudien konnten wir zeigen, dass beim Sjögren-Larsson-Syndrom eine wichtige Türsteherfunktion gestört sein kann", sagt Erstautor Markus Keller. Die FALDH verfüge über eine überraschende strukturelle Besonderheit: einen zusätzlichen Teil, welcher den Eingang zum Enzyminneren verdeckt. "Dieser Teil der FALDH funktioniert wie ein Türsteher. Er entscheidet, wer rein darf und wer nicht, und bevorzugt langkettige Fettaldehyde", so Keller.

Mögliche Therapien

Die Beschreibung dieser neuen Wirkungsweise der FALDH gelang mit Hilfe spezieller Methoden, wie Kernspinresonanz-Spektroskopie und Massenspektrometrie, die Aufklärung der räumlichen Anordnung mit Röntgenstrukturanalyse und baut auf vorangegangene Untersuchungen von Keller auf In weiterführenden Arbeiten soll nun versucht werden, die strukturelle Basis der Wirkung von Stabilisatoren der FALDH zu verstehen und damit ursächlichen Therapieoptionen einen Schritt näher zu kommen.

Zur Entwicklung innovativer Therapien des Syndroms hat Keller in einem früheren Forschungsaufenthalt an der Universität Bergen in Norwegen bereits Wirkstoffe identifiziert, die die FALDH-Struktur stabilisieren können. Auch konnte er bereits in seiner Dissertation nachweisen, dass im Rahmen von SLS nicht Fettaldehyde sondern Fettalkohole angereichert werden, die für die Zellen noch toxischer als die Fettaldehyde sind. (red, derStandard.at, 25.8.2014)

  • Anhand der strukturellen Darstellung des Enzyms FADH lassen sich jene Orte aufzeigen, an denen Mutationen bzw. Aminosäureaustausch stattfinden, welche zum Sjögren-Larsson-Syndrom führen.
    foto: mui

    Anhand der strukturellen Darstellung des Enzyms FADH lassen sich jene Orte aufzeigen, an denen Mutationen bzw. Aminosäureaustausch stattfinden, welche zum Sjögren-Larsson-Syndrom führen.

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