"Gemischter Chimärismus" als Hoffnung

6. September 2004, 18:43
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Im Tierversuch bereits geschafft - noch steht die Hürde Immunsuppression

Wien - Toleranz des Empfängerorganismus gegenüber dem Spenderorgan und immunologischer Chimärismus als Ziel der Transplantations-Immunologie. "Unsere Forschungsgruppe der Abteilung für Transplantation am AKH Wien beschäftigt sich mit der Weiterentwicklung von experimentellen Protokollen zur Herbeiführung von 'Gemischtem Chimärismus', einer vielversprechenden Strategie zur Etablierung von Toleranz bei Organtransplantationen", erklärte Univ.-Prof. Dr. Thomas Wekerle.

Dazu soll dem Empfänger zusätzlich zu einem Organ (z.B. der Niere) auch Knochenmark des Spenders transplantiert werden. Der Immunologe: "Zellen, die aus dem Knochenmark entstehen, tragen die Information, die dem Immunsystem vermittelt, wogegen es nicht reagieren soll. Damit wird auf physiologische Weise verhindert, dass das Immunsystem körpereigenes Gewebe angreift."

Wird nun zusätzlich zum körpereigenen Knochenmark, ein zweites, fremdes (Spender-)Knochenmark etabliert, ist der Empfänger nun auch gegenüber dem Spender tolerant. Im Gegensatz zu der heute notwendigen, lebenslangen medikamentösen Immunsuppression von organtransplantierten Patienten ist das Immunsystem in seiner sonstigen Funktion nicht beeinträchtigt, und kann daher weiterhin gegen Infektionen und Tumore ungehindert reagieren. Ein weiterer Vorteil laut dem Experten: "Außerdem werden die oft schwerwiegenden Nebenwirkungen von immunsupprimierenden Medikamenten vermieden."

Maßgeschneiderte KMT

Doch noch sind einige Schwierigkeiten zu überwinden. Wekerle: "Die herkömmliche Knochenmarktransplantationen (KMT), wie sie z.B. bei der Behandlung von Leukämien angewandt wird, ist zu toxisch um bei Organtransplantationen routinemäßig eingesetzt werden zu können (insbesondere durch die notwendige Bestrahlung des Empfängers)."

Daher ist ein wichtiges Ziel der Forschung, neue, maßgeschneiderte KMT-Protokolle zu entwickeln, die so gut verträglich sind, dass sie gefahrlos zur Toleranzinduktion eingesetzt werden könnten. Der Wiener Wissenschafter: "Ein Schritt in diese Richtung wurde von unserer Gruppe entwickelt. Die zusätzliche Behandlung mit bestimmten, klinisch zugelassenen immunsuppressiven Medikamenten (Cortison, Rapamycin, Mycophenolat Mofetil, Anm.) für einen kurzen Zeitraum erlaubt es in einem experimentellen KMT-Protokoll, gemischten Chimärismus und Toleranz mit einer deutlich niedrigeren Dosis an Empfängerbestrahlung und damit mit geringerer Toxizität zu erzielen."

Die Verwendung dieses kurzfristigen Immunsuppressiva-Regimes fördert auch die Induktion von Chimärismus und Toleranz gänzlich ohne Bestrahlung, allerdings werden dafür Knochenmarkmengen benötigt, die klinisch (in der Anwendung beim Menschen, Anm.) nicht routinemäßig erreichbar sind. Ziel ist es, diese experimentellen Protokolle so weiter zu entwickeln, dass sie in Zukunft aber sehr wohl für den Einsatz im klinischen Alltag in Betracht kommen.

Noch gibt es Hürden

Die Herbeiführung eines "Gemischten Chimärismus" ("mixed chimerism") und als Folge eine immunologische Toleranz des Empfängers gegenüber dem Organ eines fremden Spenders kann im Tierversuch bereits erzielt werden. Erfolge gab es bereits bei einigen speziellen Patienten. Doch eine ganze Reihe von Hürden sind noch bis zur breiten Anwendung zu überwinden, auch wenn ein solcher Erfolg prinzipiell möglich erscheint, erklärte der belgische Experte Univ.-Prof. Dr. Michel Goldman (Brüssel).

"Obwohl es noch bedeutsame Barrieren zu überwinden gibt, bevor eine solche (immunologische, Anm.) Toleranz bei Organtransplantationen routinemäßig herbeigeführt werden kann, werden die Fortschritte in der Knochenmark-Stammzellbiologie und die klinische Forschung schon in nächster Zukunft unzweifelhaft bedeutende Fortschritte in diese Richtung machen", sagte Goldman.

Gezielte Verabreichung von Stammzellen

Das Prinzip liegt darin, vor einer Organtransplantation - bei einer noch bis ins Detail auszufeilenden vorübergehenden Konditionierung des Empfängers - diesem auch bestimmte Stammzellen in einer Menge zu verabreichen, dass es zu einer Etablierung der Stammzellen des Spenders im Immunsystem des Organempfängers kommt.

Der belgische Wissenschafter und sein Team am Hopital Erasme in Brüssel erprobten eine solche Strategie erst vor kurzem bei zwei Patienten, die von verwandten Lebendspendern Leberlappen erhalten hatten. Die Empfänger hatten an Leberkrebs gelitten. Die Empfänger wurden vorher mit Cyclosphosphamid (Zytostatikum) und Antikörpern behandelt. Von den Spendern wurden bestimmte Stammzellen (CD34-positive Zellen) gewonnen und den Empfängern sechs bis acht Wochen vor der Lebertransplantation verabreicht.

Goldman: "Die Behandlung zur Verhinderung der Abwehrreaktion wurde bei dem Patienten, der FK506 (Medikament zur Verhinderung der Abstoßungsreaktion, Anm.) bekommen hatte, nach 90 Tagen und bei jenem, der dazu Rapamycin erhalten hatte, nach 28 Tagen abgesetzt. Beide Patienten zeigten keine Abstoßungsreaktion." Der erste starb allerdings 370 Tage nach der Transplantation am Wiederauftreten der bösartigen Erkrankung. Der zweite befindet sich auch nach 300 Tagen in einem guten Zustand.

Optimismus

Was laut dem belgischen Wissenschafter Dr. Michel Goldman für den Erfolg bei der Herbeiführung einer solchen Toleranz auf der Basis von "Gemischtem Chimärismus" entscheidend sein dürfte:

- Die Bestimmung der optimalen Dosis an Stammzellen - Die Auswahl der am besten geeigneten Stammzellen - Optimierung der Vorbereitung des Empfängers (Konditionierung durch Gabe von Medikamenten und/oder Bestrahlung etc.) - Gewährleistung einer ausreichenden (eigenen) T-Zell-Population beim Empfänger - Verhinderung von Virus-Infektionen ~

Goldman ist optimistisch: "Die Etablierung eines Immuntoleranz-Netzwerkes in den USA und der Start eines solchen integrierten Programms auf dem selben Gebiet durch die EU sollten in den kommenden Jahren große Fortschritte bringen." (APA)

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