Gentherapie: Der aktuelle Stand

27. Oktober 2003, 10:00
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Nach den Rückschlägen des Vorjahrs wird auf Hybrid-Vektoren gesetzt - US-Koryphäe Nori Kasahara erklärt

Wien/San Francisco - Auf und Ab in der Forschung nach Möglichkeiten, Krankheiten per Gentherapie behandeln zu können: Ende vergangenen Jahres gab es Aufregung, nachdem bei zwei Kindern, bei denen eine zunächst erfolgreiche Gentherapie wegen schweren Immundefekts (SCID) durchgeführt worden war, Lymphdrüsenkrebs aufgetreten war. Doch die Entwicklung geht weiter. "Die Zukunft liegt derzeit in Genfähren, welche die Eigenschaften von Adeno- und sich vermehrenden Retroviren als Hybrid-Vektoren kombinieren", erklärte vor kurzem der US-Spitzenexperte Nori Kasahara (University of California/San Francisco).

Zu Gast in Österreich

Kasahara war vom "Austrian Network for Gene Therapy" nach Graz eingeladen worden, um über die neuesten Entwicklungen im Bereich der Gentherapie zu berichten. Kasahara: "Das Problem sind weiterhin die Vektoren, mit denen man eine Erbinformation in den Körper bringt. Das liegt an der mangelnden Effizienz." Wenn man nur in unter ein Prozent der angepeilten Zellen die gewünschte Erbsubstanz einbringen kann, ist das zu wenig.

Der Fachmann und sein Team setzen - genauso wie beispielsweise die Wissenschafter des österreichischen Gentherapie-Unternehmens Austrianova unter Univ.-Prof. Dr. Walter H. Günzburg (Universität für Veterinärmedizin/Wien) auf sich vermehrende, also replizierende Vektoren. Kasahara: "Dazu eignen sich besonders replizierende Vektoren, die von Retroviren abgeleitet werden. Sie integrieren ihre Erbsubstanz stabil in sich teilende Zellen. Das trifft ja gerade auf bösartige Tumoren zu, in denen sich die Zellen ja ständig teilen."

Gefährlicher "Leerraum"

Allerdings war die klinische Studie an den SCID-Kindern eben mit genetisch veränderten Retroviren als Vektoren durchgeführt worden. Doch die Nebenwirkungen waren offenbar auf spezielle Bedingungen bei den Kindern zurückzuführen: Die Behandelten waren jünger als ein Jahr. Ihr Gendefekt, der "repariert" werden sollte, hatte zu einem genetischen "Leerraum" geführt, den offenbar Leukämiezellen nutzen konnten.

Der gebürtige Japaner: "Unsere Retroviren-Vektoren haben hingegen Schutzschalter eingebaut. Wir konnten beispielsweise Vektoren entwickeln, die nur in Prostata-Zellen aktiv werden. Der Vorteil liegt aber darin, dass sich diese Vektoren vermehren und somit eine 100-fach größere Effizienz in der Übertragung von Erbinformationen aufweisen."

"Trojanische Pferde"

Doch die Retrovirus-Gen-Vektoren allein sind noch nicht genug. Adenoviren sind geeignet, eine größere Anzahl von Zellen zu "infizieren", werden jedoch auch schneller wieder eliminiert. US-Experte Nori Kasahara: "Wir haben daher 'Trojanische Pferde' entwickelt, indem wir aus Adenoviren de facto all ihre Erbsubstanz entfernt und stattdessen verändertes Retroviren-Genmaterial eingefügt haben." Die Genfähre mit der Außenhaut von Adenoviren schleust sich in Zielzellen ein, platzt und entlässt die Retroviren-Erbsubstanz, die sich stabil in die Zellen einbaut.

Der US-Wissenschafter und sein Team erprobten dieses Konzept des Einschleusens der Erbsubstanz für das Enzym Cytosin-Deaminase bei Mäusen mit Glioma-Gehirntumoren. Hier wirkt das Chemotherapeutikum 5-Fluorouracil (5FU). Es wird durch das Enzym erst in die eigentliche Wirksubstanz umgebaut. Kasahara: "Durch eine einzige Behandlung konnten wir bei den Mäusen die Überlebenszeit verdoppeln. Doch nach rund drei Wochen kam der Tumor wieder hoch."

Mobile Therapie

Das Wiederauftreten des Tumors könnte jedoch durch die Anwendung von replizierenden Retroviren verhindert werden, kombiniert mit einer wiederholten Behandlung mit dem Chemotherapeutikum. "Die Gentherapie wandert sozusagen mit dem Krebs durch den Körper mit. Auch Metastasen, die sich bei den Tieren in andere Körperteile absiedelten, wiesen die neue Erbinformation auf."

In den USA werden jedenfalls die Gespräche über neue klinische Studien auf der Basis dieses Prinzips bereits zwischen den Wissenschaftern und den Zulassungsbehörden (FDA) geführt. Kasahara: "Wahrscheinlich wird man in Zukunft diese Gentherapie auch noch mit spezifischen Antikörper-Therapien bzw. mit Krebsvakzinen kombinieren."

Netzwerk

Austrianova hat mit dem Team von Kasahara und anderen Gruppen auf diesem Gebiet ein Netzwerk gebildet, um diese Forschungen weiter zu treiben. Das Unternehmen hat erste Phase I/II Studien an Patienten mit einer Vorstufe dieser Gentherapie bei Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs abgeschlossen. Dabei wurden Zellen mit dem Gen für die Produktion des P450-Cytochrom-Enzyms in kleinen Kapseln an den Tumor herangebracht. Der Vorteil: Das P450 wandelt im Tumor vermehrt das Zytostatikum Ifosfamid in seine aktive Form um. Dadurch soll im Tumor eine verbesserte therapeutische Wirkung erzielt werden.

Als nächstes Ziel wollen Günzburg und seine Mitarbeiter mit sich replizierenden Virus-Genfähren einen erhöhten therapeutischen Effekt vor allem gegen Metastasen erreichen. Ein Christian Doppler-Laboratorium für dieses Forschungsgebiet wurde bereits genehmigt und befindet sich in Gründung. (APA)

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