Wie Bakterien Resistenzen entwickeln

26. März 2014, 14:33
posten

Über elektronenmikroskopische Bilder konnten die strukturelle Veränderungen im bakteriellen Ribosom, die bei der Resistenzbildung gegen das Antibiotikum Erythromycin auftreten, beobachtet werden

München - Multiresistente Bakterien, bei denen Antibiotika keine Wirkung mehr zeigen, stellen für die Medizin eine zunehmende Herausforderung dar. Manche Bakterien besitzen von Natur aus Resistenzgene, andere erwerben sie durch Mutationen oder den Austausch mit anderen Bakterien.

Um Resistenzen zu verhindern und möglicherweise neue, wirksame Antibiotika zu entwickeln, ist es wichtig, die Mechanismen der Resistenzbildung zu verstehen. Was das Antibiotikum Erythromycin betrifft, das zu den sogenannten Makrolidantibiotika gehört, konnten Wissenschaftler nun einen entscheidenden Fortschritt erzielen: Es gelang zum ersten Mal, Einblick in die Mechanismen zu erhalten, wie Resistenzgene gegen Erythromycin aktiviert werden. 

Strukturelle Veränderungen initiieren Resistenzbildung

Wie die meisten Antibiotika dockt auch Erythromycin an den bakteriellen Ribosomen an, den Proteinfabriken im Inneren der Erreger. Dort verhindert es die Herstellung neuer Proteine, die für das Überleben und die Vermehrung der Krankheitserreger notwendig sind.

Einer der Hauptwege, wie es zur Resistenzbildung kommt, ist eine Veränderung der ribosomalen RNA: Durch das Andocken von Erythromycin an das Ribosom werden Resistenzgene aktiviert, die die Übertragung von zwei zusätzlichen Methylgruppen auf die ribosomale RNA initiieren. "Diese strukturelle Veränderung erschwert dann die Bindung von Erythromycin an das Ribosom und hemmt damit seine Wirksamkeit", erklärt Studienleiter Daniel Wilson von der Ludwig-Maximilians-Universität München.

"Die für die Resistenzbildung notwendigen Enzyme werden aber nur produziert, wenn sie auch benötigt werden. Eine Schlüsselrolle spielt dabei das Signalpeptid ErmBL", so der Biochemiker weiter. Die genetische Information zur Produktion neuer Proteine wird aus dem Zellkern von dem Botenmolekül mRNA in das Ribosom übermittelt, wo anhand dieser Vorlage Proteine synthetisiert werden.

Verrät das Signalpeptid die Anwesenheit von Erythromycin, hält das Ribosom die Herstellung des Signalpeptids ErmBL zunächst an. Dieser Stopp ermöglicht der mRNA die Ausbildung einer neuen Struktur. Dadurch werden die ansonsten unzugänglichen Resistenzgene für die Zellmaschinerie erreichbar und können aktiviert werden.

Antibiotikum lenkt Signalpeptid um

"Die strukturellen Grundlagen dieses Stopps der Proteinsynthese waren bisher völlig unbekannt. Wir konnten nun mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie erstmals ein durch Signalpeptid und Antibiotikum gestopptes Ribosom abbilden. Dies ermöglicht uns einen strukturellen Einblick in die Mechanismen, wie die Resistenzbildung induziert wird", sagt Wilson.

Es zeigte sich, dass das Signalpeptid ErmBL und Erythromycin nicht direkt miteinander interagieren. Stattdessen scheint die Anwesenheit von Erythromycin die Eiweißkette, aus der das Signalpeptid besteht, im Inneren des Ribosoms umzuleiten. Dabei nimmt ErmBL eine spezielle Struktur an, die das aktive Zentrum des Ribosoms hemmt.

"Diese Erkenntnisse könnten zukünftig helfen, bessere Makrolidantibiotika zu entwickeln. Zuerst müssen wir aber die Mechanismen im Ribosom noch besser verstehen", betont Wilson. Der Wissenschaftler arbeitet nun daran, die Auflösung der kryoelektronenmikroskopischen Aufnahmen zu verbessern, um auch andere durch Wirkstoffe gestoppte Ribosomen untersuchen zu können. (red, derStandard.at, 26.3.2014)

Share if you care.