Forscher klären Abläufe bei Erbgut-Schädigung

18. Jänner 2014, 17:30
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Fingerabdruck von DNA-Schäden in allen Phasen des Zellzyklus möglich ist

Das menschliche Erbgut ist fortdauernd gefährdet. Entweder äußere Einflüsse richten Schäden an oder es kommt bei der Verdopplung der DNA während der Zellteilung zu Unregelmäßigkeiten. Die allmähliche Anhäufung solcher DNA-Schäden trägt maßgeblich zur Alterung von Zellen und Geweben bei. Welche Prozesse dabei eine Rolle spielen und wie die Reparaturmechanismen ablaufen stehen dabei im Mittelpunkt wissenschaftlichen Interesses.

Forscher in Deutschland haben nun eine nichtinvasive Methode entwickelt, mit deren Hilfe gleichsam ein Fingerabruck von DNA-Schäden in allen Phasen des Zellzyklus möglich ist. So kann in den Zellen untersucht werden, wo und wann spezifische DNA-Schäden auftreten, ob diese repariert werden und wie die Zelle auf das gesamte Schadensspektrum reagiert.

Der Verdopplungsprozess der DNA (Replikation) verläuft nicht immer fehlerfrei. Um DNA-Schäden frühzeitig aufzuspüren und Schäden schnellstmöglich zu beheben, verfügen die Zellen über ein komplexes DNA-Schadensregulationssystem, das die Stabilität des Genoms absichert. Bei speziellen Schlüsselereignissen des Teilungszyklus wird überprüft, ob die Zellteilung angehalten werden muss, um DNA-Schäden zu reparieren oder einen Replikationsfehler zu korrigieren. Verändern sich wichtige Komponenten dieser Schadensantwort, sind schwere Erkrankungen die Folge, so dass die genaue Kenntnis der Details der Schadenserkennung und -behebung auf molekularer Ebene zum besseren Verständnis von Krankheiten beiträgt.

"Mutationen in dem Gen NBS1 verursachen eine seltene Erbkrankheit, das Nijmegen Breakage Syndrome", berichtet Zhao-Qi Wang vom Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena. Diese Erkrankung äußert sich in einem sehr kleinen Gehirn (Mikrozephalie), einer Schwäche des Immunsystems bis hin zu häufig auftretenden Krebserkrankungen. Über die Mechanismen der Krankheitsentstehung war bisher jedoch wenig bekannt.

Brüche im Erbgut

"Wir fanden heraus, dass NBS1 notwendig ist, um Zwischenprodukte, die bei der Vervielfältigung des Erbguts entstehen, aufzulösen", berichtet Christopher Bruhn, Postdoc in der Forschungsgruppe Wang, "Können diese Zwischenprodukte nicht aufgelöst werden, kommt es zu Brüchen im Erbgut". Um das nachzuweisen, verwendeten die Wissenschafter einen speziell dafür entwickelten nichtinvasiven Assay, den high-content-Microscopy-Assisted Cell-cycle phenotyping Assay (hiMAC), mit dem ein Fingerabdruck von DNA-Schäden in allen Zellzyklusphasen erstellt werden kann.

"Mit unserer neuen Fingerprint-Methode konnten wir nicht nur die physiologische Bedeutung von NBS1 nachweisen, sondern auch aufschlüsseln, welches Spektrum an DNA-Schäden in den geschädigten Zellen auftreten", berichten die Jenaer Forscher. "Somit können wir während des gesamten Zellteilungsprozesses untersuchen, wo und zu welchem Zeitpunkt spezifische DNA-Schäden auftreten, ob diese vollständig repariert werden, zu welchen Sekundärschäden sie führen und wie die Zelle letztendlich auf das gesamte Schadensspektrum reagiert". Dieses Wissen bietet wichtige Anhaltspunkte, das Schicksal von Zellen zu beeinflussen, denen Faktoren wie NBS1 fehlen und könnte für die Entwicklung von Therapien zur Abmilderungen der Ausprägung der assoziierten Erbkrankheiten nützlich sein. (red, derStandard.at, 18.1.2014)

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