Ein Schlüssel zum Blutkrebs

17. Dezember 2013, 20:35
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Am Forschungszentrum für Molekulare Medizin (CeMM) in Wien haben Wissenschafter einen Gendefekt entdeckt, der Blutkrebs auslöst

Die Auswahl der Besten ist ein Prinzip, das im leistungsorientierten Amerika den Takt vorgibt. Längst auch in der medizinischen Forschung. Best of Ash hieß die Abschlussveranstaltung des 55. Kongresses der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH), in der der wissenschaftliche Leiter der Veranstaltung, Kevin Shannon, vergangene Woche in New Orleans die sieben besten beim Kongress eingereichten Forschungsprojekte zu Bluterkrankungen nominierte.

20.000 Ärzte und Forscher waren in die Stadt am Mississippi gereist, viele Tausend wissenschaftliche Projekte wurden dort präsentiert, sie alle sind über Shannons Schreibtisch gewandert. Unter 10.000 Wissenschaftern schaffte es Robert Kralovics, Genforscher am CeMM Forschungszentrum für molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften in Wien, an die Spitze seiner Liste.

"Die somatische Mutation von Calreticulin in Myeloproliferativen Neoplasien" ist der Titel der jüngst im New England Journal of Medicine publizierten Arbeit, deren Ergebnis für Patienten weltweit lebensentscheidend ist. "Es ist ein Meilenstein in der Krebsforschung und das Ergebnis einer engen Zusammenarbeit zwischen Grundlagenforschung und Klinik", freute sich CeMM-Direktor Giulio Superti-Furga. Ohne die 800 Patienten in einer Datenbank, ihr Blut und das Engagement des Co-Autors Heinz Gisslinger, Hämatologe an der Med-Uni Wien, wäre dieses Spitzenergebnis nicht möglich gewesen.

Als Myeloproliferative Neoplasien (MPN) wird eine Gruppe von Erkrankungen bezeichnet, bei denen die Blutbildung im Knochenmark aus dem Ruder läuft. Konkret werden zu viele Blutkörperchen gebildet, das erhöht die Thrombosegefahr. Es gibt vier Millionen Patienten weltweit, ihre Lebensqualität ist stark beeinträchtigt. Chronische Müdigkeit, Fieber, massive Episoden von Nachtschweiß. In fortgeschrittenen Stadien, dann, wenn das Knochenmark nicht mehr ausreichend Blutzellen bilden kann, wird die Blutbildung in die Milz verlagert. Das Organ schwillt um ein Vielfaches an, nicht selten entwickeln Patienten Formen von Leukämie. "Bis 2005 gab es keine Behandlungsmöglichkeit", erinnert sich Hämatologe Heinz Gisslinger.

Schon damals basierte das erste Medikament, das auf den Markt kam, auf einer Entdeckung von Robert Kralovics und seiner damaligen Forschungsgruppe. Durch die Sequenzierung des Genoms hatte er damals eine Mutation namens Janus Kinase 2 (Jak-2) entdeckt. "Anfang 2000 hat sich niemand für diese genetische Mutation interessiert", erinnert sich Kralovics, der die Blutproben der Patienten immer und immer wieder durch die Genom-Sequenzierung laufen ließ, um im Wust an Daten schließlich diese Auffälligkeit zu erkennen.

Zielgerichtete Therapie

Damit war der Weg für eine zielgerichtete Therapie geebnet. Der Pharmakonzern Novartis entwickelte einen monoklonalen Antikörper, ein sogenanntes "small molecule" namens Ruxolitinib, mit dem die bis dahin unheilbare Erkrankung gestoppt werden kann. "Es ist so, als ob man Sand ins Getriebe von krankmachenden Zellen streut und damit ihre Zellteilungsaktivität hemmt", erklärt Gisslinger das Prinzip.

Bei der Therapie seiner Patienten musste er in der Folge jedoch feststellen, dass nur zwei Drittel auf das Medikament, den JAK-2-Inhibitor, ansprachen. Für die Forschungsgruppe am CeMM war damit klar, dass es auch noch andere genetische Mutationen geben musste, die zu MPN führen. In direkter Zusammenarbeit mit Gisslinger ging das Sequenzieren der Blutproben von Patienten in die nächste Runde. "Es ist eine überaus subtile genetische Mutation, die den Krankheitsverlauf bei einer speziellen Gruppe auslöst. Es ist nicht so, dass da ein Gen nicht mehr funktioniert, es wirkt indirekt", erklärt Kralovics die Funktion von Calreticulin (CALR). Dieses löst genetisch keinen Funktionsverlust, sondern nur eine Funktionsveränderung aus, und diese Aktivierung zu erkennen sei die große Herausforderung gewesen. Genfunktionsverändernde Mutationen sind der Mechanismus, der bei der Entschlüsselung vieler anderer Erkrankungen auch eine Rolle spielen könnte. Gisslinger hofft, dass für es für jenes Drittel seiner MPN-Patienten nun in nächster Zukunft eine eigene Behandlung geben wird. Zwischen der Entdeckung der JAK-2-Mutation und der Entwicklung einer zielgerichteten Inhibitor-Therapie sind drei Jahre vergangen. "Wir hoffen, dass es auch diesmal ähnlich rasch gehen könnte."

Als "eine neue Form von Medizin" charakterisiert Markus Müller, Vizerektor der Med-Uni Wien, diese Art von Dynamik, in der Grundlagenforschung und angewandte, klinische Forschung eng vernetzt zusammenarbeiten. Was seit der Entschlüsselung des Genoms Vision war, wird jetzt Wirklichkeit. Forschung findet nicht länger in einem Elfenbeinturm statt, sondern hat einen unmittelbaren Benefit für Patienten. "Das ist die Zukunft", ist Müller überzeugt, und die Dynamik der kooperativen Studiengruppe zwischen CeMM und Med-Uni Wien sei richtungsweisend. Die Forschungsgruppe arbeitet auch intensiv mit wissenschaftlichen Instituten in den USA und in Pavia/Italien zusammen, um auf diese Weise ihre Patientenkohorten, die für die genetische Erforschung der Erkrankung unerlässlich sind, zu erweitern. "Je mehr genetische Pathomechanismen für Krankheitsbilder bekannt werden, umso breiter wird das Spektrum von Medikamenten, die man zum Ausmerzen von genetischen Fehlern entwickeln kann", sagt Gisslinger.

Darüber, dass solche Ergebnisse nur mit entsprechenden finanziellen Voraussetzungen erbracht werden können, lässt Vizerektor Müller keine Illusionen aufkommen. "Mit der Verdünnung der Ressourcen in Österreich sind die Bedingungen für die Forschung wirklich schwierig geworden", sagt er. Ein Glücksfall bei der Erforschung der Myeloproliferativen Neoplasien sei unter anderem die amerikanische Patientenvereinigung MPN Research Foundation, die das Studienprojekt mitfinanziert hat.

Weiter forschen

Die zwei genetischen Schlüsselpositionen sind für die Forscher Kralovics und Gisslinger ein neuer Auftakt. Wie genau CALR quasi über die Bande das ungezügelte Wachstum von Krebszellen stimuliert, auf welcher Ebene der Zellteilung dieser Fehler stattfindet und inwiefern existierende Therapien auch langfristig die Erkrankung stoppen können, steht auf ihrer beider Agenda. Die Erforschung genetischer Veränderungen, die zu Krankheiten führen, hatte Kevin Shannon auf der Ash in New Orleans als "Abenteuer auf der dunkeln Seite der Macht" bezeichnet. Doch gerade dort gibt es Highlights, das haben österreichische Forscher bewiesen. (Karin Pollack, DER STANDARD, 18.12.2013)

  • Im menschlichen Genom lesen zu können, Mutationen zu erkennen und die Grundlagen für zielgerichtete Therapie zu schaffen ist Forschern am CeMM in Wien geglückt.
    foto: corbis

    Im menschlichen Genom lesen zu können, Mutationen zu erkennen und die Grundlagen für zielgerichtete Therapie zu schaffen ist Forschern am CeMM in Wien geglückt.

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