Zweischneidige Schwerter

16. April 2013, 17:48
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Körpereigene Peroxidasen können Keime bekämpfen, aber anscheinend auch chronische Krankheiten auslösen - Wiener Forscher suchen nach Möglichkeiten, die aggressiven Enzyme zu bändigen

Es ist ein Prozess von geradezu atemberaubender Komplexität: Ein Parasit, ein Fadenwurm zum Beispiel, oder ein krankheitserregender Einzeller, ist in den Körper eingedrungen und will sich nun niederlassen. Das Immunsystem jedoch hat den Fremdling erkannt. Über biochemische Botenstoffe werden diverse weiße Blutkörperchen herbeigerufen. Für die typischen Makrophagen, Fresszellen, ist der Angreifer zu groß. Sie können ihn sich nicht einverleiben. Aber es gibt noch andere Einsatzkräfte. Einige Leukozyten sind auf chemische Kriegsführung spezialisiert. Ihre wichtigsten Waffen sind besondere enzymatische Kampfstoffe, die Peroxidasen. Hochwirksam, und leider nicht nur gegen Invasoren.

Die Wirkung von Peroxidasen basiert auf ihrer Fähigkeit, Wasserstoffperoxid (H2O2) gezielt mit bestimmten negativ geladenen Ionen reagieren zu lassen. H2O2 fällt als Stoffwechsel-Nebenprodukt überall im Körper an. Es ist potentiell schädlich. „Peroxidasen sind also auch Entgiftungsenzyme", erklärt der Biotechnologe Andreas Kubin gegenüber dem STANDARD. Der Clou allerdings ist, dass bei der enzymatischen Umwandlung von Wasserstoffperoxid zu Wasser auch weitere, aggressive Moleküle entstehen. Die wiederum greifen Zellen an. Manchmal ist das erwünscht, manchmal auch nicht.

Eosinophile Peroxidase, kurz EPO genannt, ist eines der im menschlichen Körper agierenden Enzyme. Es wird im Inneren von einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen, den Eosinophilen, produziert, und an deren Zelloberfläche freigesetzt. Parasiten werden von den  Eosinophilen regelrecht belagert. Die körpereigenen Abwehrzellen lagern sich anscheinend direkt an den Eindringling an und schütten EPO aus. Die Peroxidase reagiert anschließend mit H2O2 und Bromid-, Nitrit- oder Thiocyanat-Ionen. Dadurch entstehen [Hypobromige Säure/HOBr], [Nitrogendioxid-Radikal/NO2·] beziehungsweise [Hypothiocyanat-Säure/HOSCN]. Alle drei wirken äußerst toxisch. [HOBr] greift Zellmembranen an und kann zudem das Erbgut beschädigen. [NO2·] übt ebenfalls eine zersetzende Wirkung auf die Zellhülle aus, während [HOSCN] in das Zellinnere eindringt und dort Stoffwechsel-Enzyme zerstört. Ein verheerendes chemisches Bombardement.

Keine Freund/Feind-Unterscheidung

Leider jedoch sind die drei oben genannten Kampfmittel nicht spezifisch wirksam – sie unterscheiden nicht zwischen Freund und Feind. Dementsprechend kann der Einsatz von EPO auch zu erheblichen Schäden an eigenen Zellen und Geweben führen. Vor allem dann, wenn die Steuerung des Immunsystems gestört ist und die Eosinophilen grundlos angreifen. Wie es bei Autoimmunerkrankungen der Fall ist. In den Bronchien und im Lungenschleim von Patienten mit allergischem Asthma beispielsweise tummeln sich große Mengen aktivierte Eosinophile. Sie setzen hohe Dosen an EPO frei, was wiederum zu einer chronischen Entzündung der Lungenbläschen mit übermäßiger Schleimproduktion und krampfhaftem Husten führt.

Andreas Kubin und sein Forscherteam haben sich dieser Problematik angenommen. Der Mitbegründer der Wiener Pharmafirma Inoxia Lifesciences GmbH sucht seit einigen Jahren nach Möglichkeiten, gesundheitsschädigende Peroxidase-Aktivität gezielt medikamentös zu hemmen. „Wir machen dies durch computerbasiertes Wirkstoffdesign", erklärt der Experte. Der Hintergrund: Jedes Enzym-Molekül verfügt über mindestens ein katalytisches Zentrum. Dort werden die Ausgangsstoffe, die Substrate, einer chemischen Umwandlung zusammengeführt und zur Reaktion gebracht. Der Aufbau eines katalytischen Zentrums ist wie bei einem Sicherheitsschloss genau festgelegt, aber es passt nicht unbedingt nur ein Schlüssel. Moleküle mit einer ähnlichen Bauweise wie die Substrate können eventuell an diesem Bereich andocken und ihn so blockieren. Dauerhaft.

Zur Identifikation solcher potentieller Inhibitoren haben die Wissenschaftler zunächst digitale, dreidimensionale Modelle der katalytischen Zentren von EPO und anderen Peroxidasen erstellt. Damit lassen sich die Interaktionen zwischen Enzymen und möglichen Wirkstoffen voraussagen. Anschließend wird die tatsächliche Wirksamkeit von vielversprechenden Kandidaten im Labor ermittelt. Wie effizient binden die Moleküle an der Peroxidase, welche Konzentration wird benötigt, um mindestens die Hälfte der vorhandenen Enzymmenge zu inaktivieren? „Von dieser Eigenschaft hängt sehr viel ab", betont Kubin. Jedes Medikament hat schließlich Nebenwirkungen, und die nehmen meist auch mit steigender Dosierung zu. Weniger ist also mehr.

Besser als das "klassische" Asthma-Medikament

Inzwischen hat die Arbeitsgruppe einige möglicherweise einsatzfähige Peroxidaseinhibitoren ausfindig gemacht. Als besonders vielversprechend gilt den Forschern ein Wirkstoff mit dem Codenamen AW/EPO/003. Erste Versuche im Tiermodell haben gezeigt, dass er bei asthmatischen Mäusen unter dauerhafter allergener Belastung die Lungenleistung erheblich verbessert und diesbezüglich das „klassische" Asthma-Medikament Dexamethason deutlich übertrifft. Dexamethason ist ein sehr guter Wirkstoff, meint Andreas Kubin, aber seine Nebenwirkungen sind stark. AW/EPO/003 werde bei Menschen vermutlich viel weniger Nebeneffekte auslösen. Schon bald sollen die ersten klinischen Studien starten.

Eine Beeinträchtigung der Immunabwehr durch AW/EPO/003 ist laut Kubin nicht zu befürchten. „Manche Menschen synthetisieren aufgrund einer genetischen Disposition gar keine Peroxidasen." Nach bisherigen Untersuchungen haben diese Personen anscheinend kein wesentlich erhöhtes Infektionsrisiko. Vielleicht schaden die Killerenzyme sogar öfter als sie nutzen, sind womöglich Überbleibsel aus einer Zeit, in der Homo sapiens viel häufiger und intensiver unter Parasitenbefall litt. Myeloperoxidase (MPO), ein chemischer Verwandter von EPO, steht jedenfalls im Verdacht, bei Sepsis große Schäden an Herz und Blutgefäßen zu verursachen. Folgen einer außer Kontrolle geratenen Immunreaktion.

Der Einsatz von Peroxidaseinhibitoren könnte deshalb nicht nur die Behandlung von Asthma-Patienten verbessern. MPO und EPO scheinen auch bei der Entstehung anderer chronischer Entzündungskrankheiten wie zystischer Fibrose, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn eine zentrale Rolle zu spielen. Ein weites Feld. (Kurt de Swaaf, DER STANDARD, 17.04.2013)

  • Bei Autoimmunkrankheiten wie Asthma spielt das Abwehrsystem verrückt. Forscher haben entdeckt, wie man diese vom Körper ausgesandten " Killerenzyme" zum Beispiel in der Lunge (im Bild: Lungenkapillaren) unter Kontrolle bringt.
    foto: uni delaware

    Bei Autoimmunkrankheiten wie Asthma spielt das Abwehrsystem verrückt. Forscher haben entdeckt, wie man diese vom Körper ausgesandten " Killerenzyme" zum Beispiel in der Lunge (im Bild: Lungenkapillaren) unter Kontrolle bringt.

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