Forscher finden den Ausknopf für den Zellalarm

17. März 2013, 18:22
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Stressfaktoren lassen bei Zellen die Alarmglocken ertönen - Wer diesen zellulären Notruf wieder abstellt, war bisher allerdings unbekannt

Zellen reagieren auf Stress mit Alarmsignalen, die Reparaturmechanismen in Gang setzen. Wie dieser zelluläre Notruf wieder abgestellt wird, war bisher unbekannt. Nun haben Forscher von der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) entsprechende Enzyme identifiziert - fehlen sie, ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung die Folge.

Schrillt ein Alarm, ist promptes Handeln gefragt - auch in der Zelle: Wenn unser Erbgut etwa durch Strahlung geschädigt wird, müssen die Schäden schnell beseitigt werden, entweder durch Reparatur oder durch die Einleitung des programmierten Zelltods. Verantwortlich dafür sind komplexe Signalwege, darunter die sogenannte ADP-Ribosylierung. Diese chemische Modifizierung vieler Proteine im Zellkern ist zurzeit das schnellste nach der Beschädigung der DNA messbare Signal.

"Die ADP-Ribosylierung agiert sozusagen als Notruf und beeinflusst alle weiteren Schritte, die für die Beseitigung und Reparatur der Schäden verantwortlich sind", sagt Andreas Ladurner vom Adolf-Butenandt-Institut der LMU, der mit seinem Team die Mechanismen erforscht, die diesen zellulären Alarm auslösen. Mittlerweile konnten viele Moleküle identifiziert werden, die durch die ADP-Ribosylierung zur Schadensstelle gerufen werden und das Alarmsignal weitergeben. Genauso wichtig ist allerdings auch, dass nach erfolgtem Einsatz der Alarm abgestellt wird und die zelluläre Maschinerie wieder normal arbeiten kann. "Welche Enzyme dies bewirken war bisher völlig unbekannt", so Ladurner, der mit seinem Team diese Lücke nun schließen konnte.

In der Fachzeitschrift "Nature Structural & Molecular Biology" weisen die Forscher erstmals nach, dass drei menschliche Proteine der sogenannten Macrodomain-Familie die ADP-Ribosylierung rückgängig machen. Mithilfe von Röntgenstrukturanalysen konnten sie erklären wie diese Enzyme funktionieren und ähnlich arbeitende Proteine in vielen anderen Organismen identifizieren.

Überraschend war für die Forscher, dass andere Mitglieder der Macrodomain-Familie die Modifizierung zwar erkennen, aber nicht entfernen. Das bedeutet, dass Mitglieder derselben Familie zunächst dafür verantwortlich sind, dass die ADP-Ribosylierung als Alarmsignal erkannt wird, während später andere Verwandte aus der Familie - die neuen Enzyme - dieses Signal beseitigen und signalisieren, dass das Problem behoben ist.

Fehlendes Enzym führt zu neurodegenerativer Erkrankung

Da die ADP-Ribosylierung in viele zelluläre Stressmechanismen eingreift, sind Veränderungen oder Fehler bei diesem Prozess auch medizinisch relevant. "In einer weiteren Studie, die wir gemeinsam mit englischen und amerikanischen Kollegen durchführten, konnten wir für mehrere Familien im Iran erstmals nachweisen, dass eine erbliche Krankheit, die bei Kindern zu einer progressiven Neurodegeneration bis hin zum Tod führt, auf das Fehlen eines der neu identifizierten Enzyme zurückzuführen ist", sagt Gyula Timinszky, einer der korrespondierenden Autoren der im Fachjournal "EMBO Journal" veröffentlichten Studie und Gruppenleiter in Ladurners Team.

Die Wissenschafter vermuten, dass auch andere neurodegenerative Erkrankungen auf Defekte in der zellulären ADP-Ribosylierung zurückzuführen sind. Nachdem die neuen Enzyme und ihre Struktur identifiziert werden konnten, sollen nun die Mechanismen der ADP-Ribosylierung weiter aufgeklärt und im zellulären und klinischen Zusammenhang besser verstanden werden. "Kurz gesagt: Wir können erst jetzt die Enzyme benennen, die unser Arbeitsfeld seit 30 Jahren gesucht hat. Nun werden sich diese Signalwege ganz anders erforschen lassen", schließt Ladurner. (red, derstandard.at, 17.03.2013)

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