Die Gen-Kuren

Edda Grabar
19. August 2012, 17:53

BRAF, KRAS, HER2: Hinter diesen Kürzeln verbergen sich Schaltstellen für Tumore. Sie zu deaktivieren ist das Ziel personalisierter Medizin. Pathologen spielen dabei eine Schlüsselrolle

Medizin der Zukunft sieht unspektakulär aus und versteckt sich an Orten, die Patienten gewöhnlich niemals zu Gesicht bekommen. Sie wird zudem von Ärzten vorangetrieben, die Kranke niemals selbst behandeln. Die Rede ist von Pathologen, die in den Laboren, über Mikroskope und Petrischalen gebeugt, einen wichtigen Beitrag zur Genesung von Patienten leisten.

Auf ihren Arbeitsbänken landen Gewebe, Blut und diverse andere Körperflüssigkeiten, die sie systematisch nach Spuren und Merkmalen jeder erdenklichen Krankheit untersuchen. Ihr Kerngeschäft jedoch ist Krebs. Seit Jahrzehnten beurteilen Pathologen entartete Zellen nach ihrer Größe, Verteilung und nach äußerlichen Eigenschaften. In den letzten Jahren bahnt sich ein Paradigmenwechsel an, der weitreichende Auswirkung auf die Diagnose und Behandlung der bösartigen Geschwüre haben wird. Stützten sich die Pathologen bislang auf die Äußerlichkeiten des Tumors, um ihn zu charakterisieren, fokussieren sie sich nun auf sein Innenleben. Mit Hightech im Köcher spüren sie krankmachende Gendefekte in Zellen auf.

Krebs nicht nach anatomischen Gesichtspunkten klassifizierbar

"Diese Wende läutete 2002 der Dickdarmkrebs ein", sagt Felix Offner, Leiter des Instituts für Pathologie am LKH Feldkirch. Damals entwickelte das US-Biotech-Unternehmen Abgenix den Antikörper Panitumumab, der die krankhaften Wachstumssignale der Tumore stoppte. Die Crux bei diesem neuen Medikament: Es wirkte nur bei den etwa 60 Prozent der Patienten, die keine Veränderungen in einer Schaltstelle dieser Signalkette zeigen. Ist das Gen mit dem Namen KRAS mutiert, feuert sie unverdrossen ihre tödliche Information auf den Zellkern ab. Ein Gentest, der anzeigt, ob eine Mutation vorliegt, identifiziert jene Patienten, die von der Behandlung profitieren. "Es war das erste Mal, dass ein Gendefekt in einer Signalkette über die Behandlungsstrategie entschied", so Offner. Längst sind weitaus mehr solcher Schlüsselmoleküle aus Krebszellen bekannt. Veränderte BRAF-Moleküle etwa lassen schwarzen Hautkrebs und einen Teil der Schilddrüsen- und Hirntumore entstehen. C-Kit spielt eine wichtige Rolle bei bestimmten Magen-Darm-Tumoren. Und es wird offensichtlich, was die meisten Experten längst ahnten. Krebs lässt sich nicht länger nach anatomischen Gesichtspunkten klassifizieren. "Viel wichtiger ist es zu verstehen, was im Erbgut falschläuft", sagt Offner. Denn von der bisherigen Strategie "Chemo", eine Keule, die alles, was schnell wächst, abtötet, würde im Schnitt nur ein Viertel der Patienten profitieren.

Vorreiter bei Brustkrebs

Tatsächlich können die Veränderungen im Genom höchst vielseitig sein. Einmal wird einfach ein Wachstumssignal übermäßig kopiert - so etwa beim HER2-positiven Brustkrebs. Dort liegt eine Bindungsstelle für Faktoren, die dafür sorgt, dass sich Zellen teilen können, so häufig vor, dass das Wachstum außer Kontrolle gerät. Das Arzneimittel Herceptin, das diese Bindung von außen blockiert, machte 1998 den Anfang der genabhängigen, gezielten Therapie. In anderen Fällen werden Gen-Bruchstücke gelöscht, neu zusammengesetzt oder ausgeschaltet.

Die seit Herceptin immer wieder propagierte individualisierte, das heißt auf den Patienten oder in diesem Fall Tumor ausgerichtete Therapie gewinnt nach mehr als einer Dekade Stillstand zunehmend an Bedeutung. Die Zahl der identifizierten Defekte im Krebszellengenom steigt mit jedem Tag. Und mit ihr die der Waffen, die von den Pharmakonzernen gegen den Krebs entwickelt werden.

Angetrieben von ersten Erfolgen, übernahm etwa das International Cancer Genom Consortium (ICGC) vor vier Jahren eine Mammutaufgabe: Es will die Zell-Funktionen und Gen-Vernetzungen der 50 wichtigsten Krebsarten aufdecken. Die Amerikaner übernehmen dabei die Herkulesarbeit von 16 Krebsarten. Die Chinesen analysieren Magenkrebs, Japaner Leberkarzinome, Saudi-Arabien Schilddrüsentumore; in Europa werden Lymphome, Mammakarzinome sowie kindliche Hirntumore dechiffriert.

"Anti-Onkogramm"

In den USA macht sich das Unternehmen Foundation Medicine unterdessen daran, die Schwachpunkte der Krebszellen in einem einzigen Gentest zu identifizieren. Wurden bislang mühsam einzeln Erbgutveränderungen untersucht, lässt sich damit nun das ganze Genom innerhalb weniger Tage bestimmten. Die Kosten dafür sanken in den letzten zehn Jahren von mehreren 100.000 auf derzeit knappe 1000 Euro - Tendenz fallend. Im Fachmagazin Nature veröffentlichte Oxford Nanopore Technologies im Februar 2012 ein Verfahren, das innerhalb von 15 Minuten das gesamte menschliche Erbgut abliest.

Felix Offner ist überzeugt, dass man eines Tages ein "Anti-Onkogramm" in seinen Laboren erstellen wird. Angelehnt an das Antibiogramm, das man bei Bakterien einsetzt, um zu erfahren, welche Antibiotika wirksam sind, hofft er, dass eines Tages eine Tumorprobe zunächst auf mögliche genetische Veränderungen getestet wird, bevor möglicherweise unwirksame Therapien eingesetzt werden. Und Lungenkrebsspezialist Pasi Jänne vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston fordert, dass alle Tumorproben entweder von eigenen oder zentralisierten Laboren systematisch untersucht werden. "Die Pathologie", so sagt er, "wird eine Schlüsselrolle bei der Lungenkrebstherapie spielen."

Auch an der Kölner Uni-Klinik erprobt man bereits die zentrale Gewebeanalyse. Dort hat man alle Kreiskrankenhäuser aufgefordert, Proben des nichtkleinzelligen Lungenkrebses ans Zentrallabor zur genetischen Analyse zu senden. "In 40 Prozent aller Fälle konnten wir genetische Defekte finden, gegen die es bereits Therapien gibt", sagt Studienleiter Thomas Zander.

Diagnostik und Behandlung werden in Zukunft weiter zusammenwachsen, so die Meinung der Experten. Das ist auch notwendig. In den USA schätzt man, dass von den etwa 80 Milliarden Dollar, die weltweit für Krebsmittel eingesetzt werden, mehr als zwei Drittel wirkungslos sind. "Die molekulare Analyse von Tumorproben hingegen kostet nicht mehr als ein ein- bis zweiwöchiger Klinikaufenthalt, das wird weiter sinken", so Zander. (Edda Grabar, DER STANDARD, 17.8.2012)

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