Der Widerspenstigen Umprogrammierung

Marius Wernig wandelte als Erster Hautzellen der Maus direkt in Nervenzellen um - Jetzt forscht der Österreicher in Stanford an den widerspenstigeren menschlichen Zellen - Die künstlichen Neuronen könnten Gehirnforschung und Medizin revolutionieren

In fünf Jahren will es Marius Wernig wissen. Bis dahin soll klar sein, ob künstlich hergestellte Nervenzellen die Gehirnforschung in der Laborschale ermöglichen. Der Innsbrucker, der in Wien und München Medizin studierte, forscht seit 2008 an der kalifornischen Stanford University, wo er am Institut für Stammzellbiologie und Regenerative Medizin sein eigenes Labor betreibt. 2010 gelang es ihm und seinem Team erstmals, die Hautzellen einer Maus direkt in Nervenzellen umzuwandeln. Ein Jahr später folgte die Umprogrammierung von menschlichen Zellen.

Die klinische Bedeutung von Nervenzellen, die zwar nie im Gehirn einer Person waren, aber die gleichen Eigenschaften besitzen, könnte enorm sein. Neuropsychiatrische Krankheiten wie Autismus oder Depression unter dem Mikroskop zu verfolgen eröffnet eine radikal neue Perspektive. " Immerhin gibt es keine Möglichkeit, lebendige Neuronen von einem Schizophreniepatienten zu beobachten", verdeutlicht Wernig. Sobald ein Krankheitsmerkmal gefunden sei, ließen sich zahlreiche Medikamente auf eine Normalisierung oder Reduktion des Merkmals hin untersuchen.

Riskante Umwandlung

Bis dahin steht das große Drehen an den Stellschrauben an. Werden die sogenannten Transkriptionsfaktoren, die die Umwandlung anstoßen, zu invasiv in die Zellen eingeschleust oder die falschen Gene verwendet, nimmt die Krebsgefahr zu. Grundsätzlich gilt: Je weniger Spuren von der Umprogrammierung in der Zelle bleiben, desto sicherer ist das Endergebnis. Gleichzeitig sollen bei der Umwandlung möglichst ausgereifte Nervenzellen in möglichst hoher Zahl entstehen.

Bis vor knapp zehn Jahren schien mit der Ausdifferenzierung einer Zelle ihre Bestimmung festgelegt - unverändert, bis zum Zelltod. "Eine Beobachtung, die wahrscheinlich auch so stimmt", sagt Wernig. Als falsch erwies sich jedoch der Rückschluss: Dass besonders kräftige molekulare Mechanismen im Einsatz sind, damit eine Herzzelle auch für den Rest ihres Lebens eine Herzzelle bleibt. Als der Stammzellforscher Shinya Yamanaka 2007 Hautzellen der Maus in sogenannte pluripotente " Alleskönner"-Zellen (iPS) zurückverwandelte, forschte Wernig gerade im Team des deutschen Genetikers Rudolf Jaenisch am Massachusetts Institute of Technology (MIT) ebenfalls an iPS-Zellen.

Zwei Jahre später, in Stanford, setzte er zu einer Richtungsänderung an. Er versuchte zu beweisen, dass die molekularen Hürden, die Zellen bei ihrer Umwandlung überspringen müssen, vielleicht gar nicht so hoch sind und sich Zellen ohne den Umweg über iPS-Zellen direkt verwandeln lassen. Das Vorhaben gelingt, "sogar relativ einfach", sagt Wernig. Nur drei Proteine müssen in die Maushautzellen eingeschleust werden, um sie in Nervenzellen zu verwandeln. Zunächst stimmt auch die Effizienz: Aus 100 Hautzellen werden nach zwei Wochen in der Gewebekulturschale 20 sogenannte induzierte Nervenzellen. "Man kann also ein bisschen mit dem Presslufthammer draufhauen, und schon machen die Zellen ähnliche Dinge wie während der Embryonalentwicklung", schildert Wernig, der für seine Arbeit 2010 unter anderem einen Ascina-Award erhielt (siehe "Wissen" am Ende des Artikels).

Seither steht die Tür in ein unerforschtes Land offen. Wernig und seine Kollegen, die über einen 11,7-Millionen-Dollar-Grant des Bundesstaates Kalifornien verfügen, wollen zwei Fragen zuerst klären: nämlich warum die Umwandlung mit so geringem Widerstand geschieht und wie die Transkriptionsfaktoren mit dem Netzwerk in den Zellen interagieren.

Menschen sind keine Mäuse

Wernig konnte bereits zeigen, dass die Verwandlung nach dem Einbau von vier Proteinen auch mit menschlichen Hautzellen funktioniert. Doch Humanzellen sind "widerspenstiger". Die Effizienz seines ursprünglichen Experiments, das 2011 in "Nature" veröffentlicht wurde, liegt bei zwei bis vier Prozent. "Was vielleicht gut ist", räumt er ein, "Menschen leben viel länger als Mäuse." Aufschlüsse über die molekularen Unterschiede der Zellen sollen helfen, die Methode künftig effizienter zu machen.

Erfolgreiche Nachfolgeprojekte aus der ganzen Welt stimmen ihn zuversichtlich, dass die Direktumwandlung für alle menschlichen Zellen funktionieren könnte. So gelang es Forschern um Oliver Brüstle von der Uni Bonn, die Ausbeute an Nervenzellen mithilfe niedermolekularer Verbindungen kräftig voranzutreiben. Aus einer Hautzelle entstehen so zwei Nervenzellen. "Das ist ein kleiner Fortschritt in die richtige Richtung, aber leider noch lange nicht die Lösung. Die Zellen sind noch unreifer, als wir sie beschrieben haben, und daher nicht wirklich verwendbar", meint Wernig, der vor seinem Wechsel in die USA im Team von Brüstle forschte.

Deutlich länger als fünf Jahre dürfte es dauern, bis sich künstliche Nervenzellen zur Therapie am Menschen eignen und ins Gehirn transplantiert werden können. "Man weiß zwar, dass Zellen und vielleicht auch Nervenzellen überleben und sich funktionell integrieren", erläutert Wernig. Auch sei die Kommunikation mit den ständigen Nervenzellen nachgewiesen. Ob es tatsächlich zu einer sinnvollen Integration kommt und sich die neuronalen Kreisläufe, die eine Krankheit verursachen, normalisieren, sei noch völlig unklar. Ein Vorpreschen nutze niemandem: " Das Letzte, was man will, ist, Tumore zu riskieren." (Alexandra Riegler, DER STANDARD, 14./15.8.2012)