Kaputter Cholesterinrezeptor verursacht Vorderhirndefekte

19. Februar 2012, 15:44
1 Posting

Deutsche Wissenschafter klärten Ursache von Missbildung während der Embryonalentwicklung

Berlin - Forschern des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin ist ein wesentlicher Fortschritt im Verständnis der Embryonalentwicklung bzw. der Ursachen von Missbildungen bei Embryos gelungen: Die Wissenschafter haben einen molekularen Mechanismus entschlüsselt, welcher der häufigsten Gehirnfehlbildung des Menschen zugrunde liegt. Bei der sogenannten Holoprosenzephalie (HPE) ist das Vorderhirn (Prosencephalon) nur unvollständig ausgebildet. Verantwortlich dafür ist offenbar ein Defekt an den Cholesterinrezeptoren.

Annabel Christ, Thomas Willnow und Annette Hammes von dem Forschungsinstitut konnten jetzt an Mäusen zeigen, dass eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der Fehlbildung ein Rezeptor für Blutfett darstellt. Ist er defekt, können bestimmte Signale nicht empfangen werden und das Vorderhirn kann sich nicht in zwei Hirnhälften teilen.

Lebensnotwendiges Cholesterin

Cholesterin hat an sich einen schlechten Ruf, weil es bei Erwachsenen zu Gefäßverkalkung (Arteriosklerose) führen kann und in weiterer Folge auch zu Herzinfarkt und Schlaganfall. Für die Entwicklung eines Embryos aber ist Cholesterin lebensnotwendig, da es die Entwicklung des zentralen Nervensystems steuert. Fehlt es, kommt es zu schweren Entwicklungsstörungen des Vorderhirns (Prosencephalon), dem größten Bereich des menschlichen Gehirns. Eine von 250 Schwangerschaften bricht wegen solch einer Missbildung, der Holoprosenzephalie (HPE), ab. Eines von 16.000 Kindern kommt mit HPE zur Welt, deren mildeste Form Gaumen-Lippenspalten sind. Schwere Formen der HPE führen zum Tod betroffener Kinder noch in den ersten Lebenswochen.

HPE kann genetisch bedingt sein, aber auch durch Umwelteinflüsse wie Virusinfektionen oder Alkoholmissbrauch während der Schwangerschaft ausgelöst werden. Oft ist aber auch der Cholesterinstoffwechsel gestört. So leiden Patienten, die aufgrund einer genetischen Störung kein körpereigenes Cholesterin bilden können, unweigerlich an HPE.

Wie Willnow in einer Aussendung des MDC erklärte, entwickelt sich das menschliche Gehirn aus dem Neuralrohr, einem einfachen, röhrenartigen Zellverband im Embryo. Warum Defekte des Cholesterinstoffwechsels zu einer Entwicklungsstörung des Neuralrohrs und zu HPE führen, ist derzeit nicht eindeutig geklärt. Ein möglicher Hinweis ergibt sich jetzt aus den Untersuchungen der Berliner Forscher. Sie haben einen Rezeptor namens LRP2 identifiziert, welcher im Neuralrohr gebildet wird und Cholesterin in seiner Transportform, den sogenannten Lipoproteinen, binden kann.

Lipoprotein-Rezeptor als Schlüssel zur Vorderhirnentwicklung

Interessanterweise bindet dieser Rezeptor aber auch ein wichtiges Signalmolekül der Vorderhirnentwicklung (sonic hedgehog, abgekürzt SHH). Wie die Forscher jetzt zeigen konnten, ist es dieser Lipoprotein-Rezeptor, der dafür sorgt, dass sich SHH im Neuralrohr an einer bestimmten Stelle anhäuft und die Entwicklung der Vorderhirnstrukturen induziert. Die Forscher vermuten nun, dass Cholesterin, direkt oder indirekt, die Aktivität dieses neuartigen Rezeptors kontrolliert and dass Störungen des Cholesterinstoffwechsels zu einem Funktionsverlust dieser zentralen Bindestelle für SHH-Signale führt.

Die sogenannten Hedgehog-Gene wurden von der deutschen Medizin-Nobelpreisträgerin Christiane Nüsslein-Vollhard und dem 1995 mit geehrten Eric F. Wieschaus entdeckt. Es handelt sich um Erbanlagen, die in der Embryonalentwicklung wichtig sind. Bei Drosophila-Fliegen sind sie zum Beispiel für die Segmentierung des Körpers und für die korrekte Flügelbildung verantwortlich. Mutierte Hedgehog-Gene - der Name stammt vom Igel (Englisch), weil Mutationen zu igelartigen Fliegenlarven führen - wurden beim Menschen mit Krebs in Zusammenhang gebracht. Beim Menschen sind drei Hedgehog-Erbanlagen (sonic hedgehog, indian hedgehog und desert hedgehog) bekannt. Hemmstoffe der Hedgehog-Proteine werden seit kurzem zur Behandlung von Basalzellkarzinomen der Haut eingesetzt. (APA, red)

Share if you care.