Der Verwandlungskünstler in der Zelle

3. Jänner 2012, 18:22
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Die Molekularbiologin Fumiyo Ikeda wies den Einfluss des Proteins Ubiquitin auf den Verlauf von Entzündungen nach

Das Protein Ubiquitin ist allgegenwärtig: Es steuert verschiedenste Prozesse in der Zelle, unter anderem die Abfallentsorgung. Die Molekularbiologin Fumiyo Ikeda wies nun seinen Einfluss auf den Verlauf von Entzündungen nach.

Das Heer der molekularen ArbeiterInnen in der Zelle ist groß. Wie viele Proteine es sein könnten, mag auf Grundlage bisheriger Erkenntnisse aus der Genomforschung zwar vage ableitbar sein. Doch genaue Zahlen gibt es nicht. "Es sind vermutlich mehr als 20.000", sagt die Wissenschafterin Fumiyo Ikeda und verweist auf die schwer erfassbare Dynamik der Eiweiße.

Was das bedeuten kann, zeigt ihr Forschungsobjekt: Ubiquitin ist ein Protein, das andere Proteine entsorgt und verändert. Das wandelbare Eiweiß gibt der Fachwelt noch einige Rätsel auf und gilt dennoch als medizinischer Hoffnungsträger: Es hat großes Potenzial für Therapien bei Entzündungserkrankungen.

Ubiquitin kommt in allen Zellen mit Zellkern vor, von der Hefe bis hin zum Menschen. Dass sich das Protein über den langen Zeitraum der Evolution kaum verändert hat, unterstreicht für die aus Japan stammende Forscherin "die Bedeutung des Proteins in der Zelle". Seine genaue Konzentration sei zwar technisch schwer zu erheben, "doch wir wissen, dass es eines der am häufigsten gebildeten Proteine ist und überall im Körper, also in verschiedenen Zell- und Gewebetypen vorkommt", sagt Ikeda im Gespräch mit dem Standard. Seine Allgegenwärtigkeit brachte dem aus 76 Aminosäuren bestehenden und vergleichsweise kleinen Protein seinen Namen ("ubiquitär"). Auffällig wurde es vor allem durch eine Fähigkeit: "Das Ubiquitin ist ein Protein, das vor allem mit anderen Proteinen kooperiert."

Der Todeskuss des Peptids

Als "das Polypeptid, das den Todeskuss repräsentiert" wurde Ubiquitin vom Chemie-Nobelpreiskomitee im Jahr 2004 vorgestellt. Geehrt wurden damals Aaron Ciechanover, Avram Hershko und Irwin Rose für die Entdeckung der Rolle des Peptids bei der Entsorgung von Abfallstoffen in den Zellen: Ubiquitin bindet sich an die zu entsorgenden Eiweiße und markiert diese somit für den Abbau in den zellulären "Proteasomen". Über die sogenannte Ubiquitinierung werden bereits existierende Proteine modifiziert: Ubiquitin verändert die ursprüngliche Form der Zielproteine und damit auch deren Funktion.

Der Abbau von Proteinen durch das Ubiquitin-Proteasom-System ist etwa wichtig, um defekte Proteine einer Zelle zu entfernen. "Heute wissen wir, dass Ubiquitin neben dem molekularen Müllabbau noch viel mehr verschiedene biologische Funktionen in der Zelle hat", sagt Ikeda. Es ist etwa auch für die DNA-Reparatur von Bedeutung und spiele auch "bei vielen Krankheiten wie etwa Krebs, Parkinson und Alzheimer eine Rolle". Seine Formenvielfalt bedingt seine Funktionsvielfalt.

Die Verwandlungskunst des molekularen Vielarbeiters ist in zweifacher Hinsicht gegeben: Mithilfe von drei bestimmten Enzymen entstehen aus Ubiquitin-Molekülen ganze Ketten des Peptids. "Diese können dann – abhängig von der Aminosäure, also der Andockposition beim Zielprotein – unterschiedliche Formen annehmen", sagt die Forscherin. Zudem ist Ubiquitin recycelbar, die Ketten können wieder aufgelöst und die Moleküle für eine andere Kette genutzt werden.

Lineare Kettenformation

Kannte man früher nur die für den Proteinabbau verantwortliche Kettenformation, "sind heute mindestens acht Ketten identifiziert worden – und es könnte auch noch mehr geben", sagt Ikeda, die mit Dezember als neue Gruppenleiterin an das Wiener Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften wechselte. Als Forscherin der Goethe-Universität in Frankfurt am Main war sie bereits an der Entdeckung einer Erscheinungsform des Regulatorproteins beteiligt: dem linearen Ubiquitin. Zudem zeigte sie seine Bedeutung bei der Regulation von Entzündungsprozessen.

Gleich drei Forschungsgruppen konnten diesen Zusammenhang – mit jeweils unterschiedlichen Ansätzen – belegen, die Ergebnisse wurden im März 2011 in der Fachzeitschrift "Nature" publiziert. Die Nachweise wurden dabei nicht nur in vitro, sondern auch in vivo bei Versuchen mit Mäusen erbracht. "Der Beleg des linearen Ubiquitins ist noch vergleichsweise jung, das Konzept ist gerade dabei, Fuß zu fassen", sagt Ikeda. So wissen die Forscher etwa auch noch nicht, welche anderen Funktionen die neuartige Proteinkette erfüllen könnte.

Bisher zeigte sich: Das lineare Ubiquitin kommt im Vergleich zu den nichtlinearen Formationen relativ selten in der Zelle vor. Es trägt aber in dieser Form zum Entstehen von Krankheiten bei. Die besondere Kettenformation verbindet sich nur mit bestimmten Schlüsselproteinen, die wiederum wichtige Regulatorproteine für die Signalübertragung bei Entzündungsprozessen sind und letztendlich diese auch antreiben können. Die genaue Funktionsweise des mysteriösen Ausreißers unter den allgegenwärtigen Ubiquitinketten will Ikeda weiter analysieren.

Eine Strategie für Therapien von Entzündungserkrankungen könnte sein, "die Interaktion zwischen dem spezifischen Schlüsselprotein und der linearen Ubiquitinkette über ein Präparat zu stoppen – und damit auch die Signalübertragung", sagt Ikeda. Gleichzeitig gilt: Will man in der Zelle das Ubiquitin in seiner Funktion der Informationsübertragung ansteuern und modifizieren, dann gilt das Gebot der Präzision: "Da Ubiquitin überall in der Zelle ist, muss man aufpassen, was man blockiert – sonst bricht alles zusammen." (Lena Yadlapalli/DER STANDARD, Print-Ausgabe, 4.1.2012)

  • "Wir wissen, dass es eines der am häufigsten produzierten Proteine ist", sagt Fumiyo Ikeda. Sie geht den vielen Facetten des mysteriösen Eiweißes auf den Grund.
    foto: christian fischer

    "Wir wissen, dass es eines der am häufigsten produzierten Proteine ist", sagt Fumiyo Ikeda. Sie geht den vielen Facetten des mysteriösen Eiweißes auf den Grund.

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