3D-Modell des Enzyms ATGL hilft bei Arzneimittel-Entwicklung

17. November 2011, 12:31
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Genetische Grundlagen von Fettstoffwechselerkrankungen im Fokus

Graz - Das im Jahr 2004 von Wissenschaftern der Universität Graz entdeckte Enzym ATGL spielt im Körperfettabbau eine wichtige Rolle. Nun haben die Experten vom Institut für Molekulare Biowissenschaften ein 3D-Modell des Enzyms entworfen. Dies wiederum bildet die Grundlage für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung schwerer Fettstoffwechselstörungen. Das Modell sowie die jüngsten Forschungsergebnisse wurden kürzlich im Fachjournal "PLoS ONE" veröffentlicht.

Hat der Mensch Hunger oder treibt Ausdauersport, wird zusätzliche Energie benötigt, die der Körper meist aus den angelegten Fettdepots mobilisiert. ATGL ist das Schrittmacher-Enzym, das den wichtigen ersten Schritt im Abbau von Speicherfetten durchführt. Es ist für die sogenannte Lipolyse, die Aufspaltung der gespeicherten Triglyzeride (neutrale Fette) im Fettgewebe verantwortlich. Um seine Aktivität zu entfalten benötigt ATGL ein spezielles Hilfs-Eiweiß: das CGI-58-Protein. Ist das Zusammenspiel fehlerhaft, kann es zu massiven Einlagerungen von Fett in allen Körperzellen kommen.

Um Einblicke in die Struktur und Funktion der Adipose Triglyceride-Lipase zu erhalten, haben die Grazer Molekularbiologen um Monika Oberer die Aminosäure-Reihen des ATGL in kleinste stabile Einheiten verkürzt. Dabei wurde das Protein ATGL, das aus 483 einzelnen Aminosäuren zusammengesetzt ist, an verschiedenen Stellen durch die Einführung von Mutationen gekürzt. In einem biochemischen Verfahren wurden diese gekürzten Varianten des Proteins auf den Erhalt der biologisch relevanten Eigenschaften hin untersucht.

Verkürzt und weiter funktionsfähig

"Es zeigte sich, dass ATGL mit einer Länge von 254 Aminosäuren die kleinste Einheit des Proteins darstellt", erklärte Oberer. "Bemerkenswert war, dass die Fähigkeit, Triglyceride zu spalten, auch in dieser Minimaldomäne bewahrt werden konnte." Die Experimente haben auch ergeben, dass die Andockstellen für die zur Aktivierung und Hemmung von ATGL wichtigsten Proteine, nämlich "CGI-58" und "G0S2", in der ersten Hälfte der ATGL liegen.

Die Informationen wurden am Rechner zu einem aussagekräftigen Modell weiterverarbeitet. Mithilfe des 3D-Modells können sogar die räumlichen Positionen einzelner Aminosäuren bestimmt werden. Das wiederum könnte bei der gezielten Optimierung von Pharmazeutika behilflich sein, hieß es vonseiten der Uni Graz. (red/APA)

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