Die molekulare Archillesferse

18. Oktober 2011, 16:33
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Forscher entdecken einen Schlüsselmechanismus für die Entstehung von Leukämie - Das bietet neue Perspektiven zur Bekämpfung der Krankheit mit künstlichen Protein-Bausteinen auf Ebene der Moleküle

Mit einem einzigen Fehler fängt alles an. Eine hämatopoetische Stammzelle, eine Keimzelle für die Bildung neuer Blutkörperchen, teilt sich, und dabei geht etwas schief. Das Ergebnis ist eine seltsame Mutation. Die betroffene Zelle entwickelt sich nicht wie eigentlich vorgegeben. Sie teilt sich weiter, unkontrolliert und meist ohne das gewünschte Endstadium zu erreichen. Es ist der Beginn einer meist langen, zuletzt tödlichen Krankheit: die Chronische Myeloische Leukämie, kurz CML.

Das Leiden ist zwar selten - in Österreich werden jährlich schätzungsweise 150 bis 170 Neuerkrankungen diagnostiziert, doch aufgrund seiner besonderen Entstehung haben diverse Wissenschafter schon seit Jahren ihr Augenmerk darauf gerichtet. CML ist sozusagen eine Modellkrankheit für das Verstehen von Krebs - und für das Erkennen potenzieller Bekämpfungsstrategien.

Philadelphia-Syndrom

Der eigentliche Verursacher von CML ist in mehr als 90 Prozent der Fälle das sogenannte Philadelphia-Chromosom. Es entsteht, wenn sich die Chromosomen 9 und 22 zu nahe kommen, an bestimmten Stellen aufbrechen und die Fragmente anschließend untereinander ausgetauscht werden. Diese Neubildung hat Folgen. Bei der Rekombination kommt es auch zur Verschmelzung von zwei normalerweise getrennten Genen, Bcr und Abl. Letzteres trägt den Code für ABL1, eine sogenannte Tyrosin-Kinase. Sie spielt im regulären Entwicklungsverlauf von Stammzellen eine Schlüsselrolle.

Ein Philadelphia-Chromosom kann jedoch aufgrund der Gen-Fusion nicht die Produktion von normalen ABL1 einleiten. Stattdessen kommt es zur Bildung von Bcr-Abl. "Das ist ein entartetes Protein", erklärt der Molekularbiologe Giulio Superti-Furga vom Forschungsinstitut für Molekulare Medizin (CeMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften in Wien. Für eine gesunde Blutbildung ist Bcr-Abl offenbar Gift, es löst die Chronische Myeloische Leukämie aus. "Es gibt nicht viele Krebsarten, deren Ursache sich klar auf ein einzelnes Ereignis zurückführen lässt, und dies ist wohl eine davon", meint Superti-Furga.

Der Hintergrund ist dennoch äußerst komplex. Es gibt gewisse organische Moleküle, die wie Antennen aus der Zellmembran herausragen. Sie dienen als Rezeptoren für Botenstoffe wie zum Beispiel Wachstumsfaktoren. Sobald Letztere sich an den Rezeptoren anheften, aktivieren sie über Zwischenstufen die Tyrosin-Kinase und setzten damit im Zellinneren den Phosphorylierungs-Mechanismus in Gang. Das ist gewissermaßen die Initialzündung für weitere Prozesse zur Anregung und Steuerung des Zellwachstums und andere Prozesse.

Bei ABL1 läuft dieser Mechanismus kontrolliert ab, bei Bcr-Abl dagegen ungehemmt. So wird aus einer hämatopoetischen Stammzelle eine Tumorzelle. Bei weiteren Teilungen überträgt die schadhafte Mutterzelle das Philadelphia-Chromosom auf alle ihre Nachkommen.

Ohne die Mutation und ihr Produkt kann die Krankheit allerdings auch nicht weiter verlaufen. "Wenn man Bcr-Abl ausschaltet, dann wird die Krebszelle sterben. Sie ist abhängig von diesem hyperaktiven Protein", betont Giulio Superti-Furga. Dementsprechend haben Ärzte im Kampf gegen CML den sogenannten Tyrosin-Kinase-Hemmer Imatinib eingesetzt.

Oft mit Erfolg. Dieses Medikament, das seit zehn Jahren für die Behandlung von CML angewandt wird und ein prototypischer gezielter Wirkstoff ist, blockiert am Bcr-Abl-Molekül jene Stelle, an der die unkontrollierte Phosphorylierung abläuft. Dann ist Schluss.

Allerdings werden die Patienten dabei im eigentlichen Sinne nicht geheilt. Sie müssen das Präparat ihr Leben lang nehmen, weil immer einige wenige Stammzellen mit Philadelphia-Chromosom überleben und sich nach Absetzen von Imatinib wieder rasch vermehren würden. Und in manchen Fällen entwickeln die Mutanten eine Resistenz gegen das Medikament.

Molekularer Hebel

Doch es scheint noch eine andere Option zu geben. Ein internationales Forschungsteam hat nun unter Federführung von Giulio Superti-Furga und seinem Team am CeMM einen molekularen Hebel entdeckt, der für den Verlauf von CML von entscheidender Bedeutung ist. Im Vorfeld der Phosphorylierung kommt es zur internen Anbindung von einem Teil des Bcr-Abl-Moleküls, der SH2-Domäne, mit der Kinase-Domäne, wo die Phosphorylierung stattfindet. Durch diese Kopplung wird die Kinase-Domäne anscheinend erst richtig aktiviert.

Die Forscher konstruierten nun zwei künstliche Proteinbausteine, die zeitgleich an zwei verschiedene Stellen an SH2 anbinden und so die Domäne blockieren. "Dieses Tandem greift in die intramolekulare Wechselwirkung ein", sagt Studienleiter Superti-Furga. Ohne SH2-Andockung keine effiziente Kinase-Aktivität, keine Phosphorylierung und keine Vermehrung von CML-Krebszellen. Die detaillierten Untersuchungsergebnisse hat das angesehene Fachjournal Cell vergangene Woche veröffentlicht.

Kettenreaktion unterbinden

Die Möglichkeit, eine Kinase-Kettenreaktion quasi indirekt zu unterbinden, ist eine unerwartete Schwachstelle in der krebsauslösenden Wirkung eines wachstumsregulierenden Proteins, erläutert Superti-Furga. "Wir gehen davon aus, dass dies auch in anderen Fällen funktionieren könnte."

Für therapeutische Zwecke seien die künstlichen Proteinfragmente gleichwohl noch nicht geeignet. Sie sind zu groß, um durch die Zellmembran zu gelangen. Deshalb wolle man kleinere Moleküle mit der gleichen Wirkung entwickeln, sagt Projektleiter Superti-Furga. (DER STANDARD, Printausgabe, 19.10.2011)

  • Künstlerische 3-D-Darstellung von Leukämiezellen mit einem symbolischen "Ein- 
und Ausschaltknopf" an der SH2-Kinase-Schnittstelle, die von Forschern am CeMM 
entdeckt wurde.
    foto: cemm/splettstoesser

    Künstlerische 3-D-Darstellung von Leukämiezellen mit einem symbolischen "Ein- und Ausschaltknopf" an der SH2-Kinase-Schnittstelle, die von Forschern am CeMM entdeckt wurde.

  • Studienleiter Giulio Superti-Furga (re.), wissenschaftlicher Direktor, und 
Erstautor Florian Grebien, Postdoctoral Fellow am CeMM Forschungsinstitut der 
ÖAW.
    foto: cemm, corn

    Studienleiter Giulio Superti-Furga (re.), wissenschaftlicher Direktor, und Erstautor Florian Grebien, Postdoctoral Fellow am CeMM Forschungsinstitut der ÖAW.

  • Giulio Superti-Furga:  "Es gibt nicht viele Krebsarten, deren Ursache sich klar auf ein einzelnes 
Ereignis zurückführen lässt."
    foto: cemm, corn

    Giulio Superti-Furga:  "Es gibt nicht viele Krebsarten, deren Ursache sich klar auf ein einzelnes Ereignis zurückführen lässt."

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