Ein ganz großer Player im Zellgeschehen

15. Juni 2010, 19:31
posten

Die Kenntnis der DNA ist zu wenig, um Erbkrankheiten oder Krebs zu heilen - Die neue Hoffnung heißt RNA-Interferenz

Am Wiener IMBA beschäftigen sich gleich drei Gruppen mit diesem Thema.

* * *

Als 1990 das Human-Genome-Project mit dem Ziel gegründet wurde, die menschliche DNA vollständig zu sequenzieren, erhoffte man sich davon unter anderem Heilungsmöglichkeiten für Erbkrankheiten und Krebs. Nach erfolgreicher Entschlüsselung wusste man beim offiziellen Projektschluss 2003 vor allem eines: dass die Kenntnis der DNA mit ihren rund 25.000 Genen allein nicht ausreicht, um die "Programmierung" des Lebens zu verstehen.

Große Hoffnungen ruhen heute auf viel unscheinbareren Akteuren im Zellgeschehen, nämlich auf den Ribonukleinsäuren, kurz RNAs. Lange Zeit wurde die RNA, die der DNA ähnlich ist, im Unterschied zu ihr aber gewöhnlich einsträngig vorliegt, nur als Zuträger gesehen: Die klassische Boten-RNA ist eine Kopie des für ein bestimmtes Eiweiß benötigten DNA-Abschnitts und wird von Ribosomen, den Proteinsynthese-Maschinen der Zelle, in Eiweiße übersetzt. Die benötigten Aminosäuren bringt die Transfer-RNA.

Wie sich mittlerweile herausgestellt hat, sind jedoch vor allem kleine RNAs ganz große Player im Zellgeschehen. Die Zelle reguliert fast alle Prozesse - vom Metabolismus bis zur genetischen Integrität - mithilfe eines Systems, das RNA-Interferenz heißt und derzeit zu den am eifrigsten beforschten Gebieten der Molekularbiologie zählt.

Drei Typen von kleinen RNAs sind dafür verantwortlich, nämlich "micro-RNAs" (miRNAs), "small interfering RNAs" (siRNAs) und "piwi interacting RNAs" (piRNAs). Bei allen handelt es sich um sehr kurze RNA-Stränge, die die Aktivität anderer RNAs verhindern können, z. B. indem sie eine Boten-RNA zerschneiden oder daran hindern, ein Protein zu synthetisieren.

RNA-Interferenz ist ein sehr alter Signalweg der Zelle, der jedoch erst 1998 entdeckt wurde. Während microRNAs die Genexpression - vor allem während der Entwicklung - steuern, übernehmen siRNAs und piRNAs die Abwehr fremden Erbmaterials.

Solche feindliche Erbinformation kann von Viren stammen oder von Transposons, Genom-Parasiten, die sich in der Erbinformation jedes Lebewesens finden, aber nicht von diesem stammen, sondern lediglich seine DNA nutzen, um sich zu vermehren. Irgendwie schafft die Zelle es in beiden Fällen, kleine RNAs aus den RNAs der Viren oder der Transposons zu erzeugen. Eingebaut in Spezialproteine, die sogenannten Argonaute-Proteine, spüren diese kleinen RNAs dann die Ursprungs-RNAs auf und leiten deren Zerstörung ein.

Am Wiener IMBA (Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften) befassen sich gleich drei Forschungsgruppen mit kleinen RNAs: Javier Martinez anhand von Säugetieren, Julius Brennecke, dem kürzlich einer der Start-Preise des Wissenschaftsministeriums zuerkannt wurde, bei Fruchtfliegen und Kazufumi Mochizuki an Einzellern.

Explosion des Wissens

"Seit zwölf Jahren gibt es auf diesem Gebiet eine Explosion des Wissens", schwärmt Martinez, der jedes Jahr am IMBA ein Symposion zu kleinen RNAs veranstaltet, zu dem nicht nur die Top-Leute der RNA-Forschung pilgern, sondern auch jede Menge Studenten, für die die Veranstaltung kostenlos ist. Der ungezwungene Austausch zwischen Professoren und Studierenden ist denn auch eines der Hauptanliegen des Symposions. Auch der Austausch zwischen Martinez, Brennecke und Mochizuki klappt hervorragend: "Man lernt viel mehr, wenn man gleichzeitig an so unterschiedlichen Organismen wie Säugern, Insekten und Einzellern forscht", erklärt Brennecke.

So hat die Gruppe um Mochizuki kürzlich im Einzeller Tetrahymena ein Protein identifiziert, das wesentlich dazu beiträgt, eine zentrale "Maschinerie" der RNA-Interferenz vom Cytoplasma in den Zellkern zu befördern - ein Vorgang, der für ihr Funktionieren unerlässlich, bisher aber wenig verstanden ist.

Brennecke und seine Mitarbeiter befassen sich in erster Linie mit piRNAs. Das sind kleine RNAs, die Transposons in der Keimbahn, also in jenen Zellen, die letztlich Eizellen und Spermien bilden, unschädlich machen. Das ist besonders wichtig, weil sich Veränderungen des Erbguts in der Keimbahn im Unterschied zu normalen Körperzellen auf die nächste Generation vererben.

Ähnliche Funktionsweisen

Generell haben die Forschungen bis jetzt ergeben, dass RNA-Interferenz in allen Organismen vom Einzeller bis zum Säuger ganz ähnlich funktioniert: Im Zentrum ist immer eine kleine RNA mit einem angeschlossenen Protein, um Eindringlinge unschädlich zu machen.

Der Teufel steckt jedoch im Detail: Der Kampf zwischen den Transposons als DNA-Parasiten und der DNA als ihrem Wirt dürfte so alt sein wie das Leben auf der Erde. Dementsprechend hatten die Arten lange Zeit, ihre jeweils ganz eigene Antwort darauf zu finden.

Große Hoffnungen setzt man in die medizinischen Möglichkeiten der RNA-Interferenz, denn da jedes Gen in Form der Boten-RNA durch eine RNA-Phase geht, ist die RNA-Interferenz universell anwendbar. Außerdem wäre sie auch punktgenau und sollte keine Nebenwirkungen haben. Dass die Verhältnisse jedoch alles andere als simpel sind, hat eine Arbeit von Javier Martinez erst kürzlich gezeigt: Er konnte zeigen, dass eine bestimmte micro-RNA (miR-29a) - abhängig von den betroffenen Onkogenen - die Entstehung von Tumoren sowohl unterdrücken als auch begünstigen kann. Bis dahin kannte man nur die Tumor-unterdrückende Wirkung der miR-29-Familie.

Ende dieses Jahres nimmt am benachbarten IMP (Institut für Molekulare Pathologie) ein Krebsspezialist seine Tätigkeit auf, der an Mäusen forscht und sich dabei auch der RNA-Interferenz bedient und von dem sich Martinez, Brennecke und Mochizuki weitere Synergien erwarten. In jedem Fall entwickelt sich Wien immer mehr zu einem Hot Spot der RNA-Forschung. (Susanne Strnadl/DER STANDARD, Printausgabe, 16.06.2010)

 

  • Die einzellige Tetrahymena thermophila besitzt als Besonderheit zwei Zellkerne: Macro- und Micronucleus (hier rosa gefärbt). Eine ausgeklügelte Strategie erlaubt es dem Wimpertierchen, Transposons mithilfe von RNA-Interferenz in Schach zu halten.
    fotos: imba/mochizuki

    Die einzellige Tetrahymena thermophila besitzt als Besonderheit zwei Zellkerne: Macro- und Micronucleus (hier rosa gefärbt). Eine ausgeklügelte Strategie erlaubt es dem Wimpertierchen, Transposons mithilfe von RNA-Interferenz in Schach zu halten.

Share if you care.