Wie Gene die Gesundheit regulieren

Genomforschung ist ein Puzzle aus Milliarden Bausteinen und vielen Unbekannten - für die Forscher ist das eine enorme Herausforderung: Ein Einblick in die molekulare Medizin

Frage: Bestimmen Gene das Leben?

Antwort: Gene enthalten den Bauplan des menschlichen Organismus und damit auch das Rüstzeug, mit dem der Körper mit seiner Umwelt fertig wird. Eine Grundvoraussetzung dafür ist Flexibilität. Ein Beispiel: Der Körper muss in sibirischer Kälte anders als in der Sahara funktionieren. Nur Gene allein bestimmen das Leben nicht. Nahrung, Alter, Stress, Strahlung oder Umweltgifte wirken ebenso stark ein, sie können Gene schädigen und das wiederum bewirkt, dass sich schadhafte Zellen im Körper anhäufen.

Frage: Wie funktioniert der Körper?

Antwort: Der erwachsene Mensch besteht im Durchschnitt aus 3x 100.000.000.000.000 Zellen, die von den Genen gebildet werden. Chemisch betrachtet setzen sich Gene aus vier Basen zusammen: Adenin (A), Thymin (T), Guanin (G) und Cytosin (C). Die geschätzten 30.000 bis 40.000 Gene des Menschen unterscheiden sich in der unterschiedlichen Abfolge dieser vier Basen. Gene bilden Proteine, sie die ausführenden Werkzeuge des Körpers. Ist ein Gen angeschaltet, dann erhalten die Eiweißfabriken der Zellen (Ribosomen) eine Abschrift davon und produzieren damit eine bestimmte Kette von Aminosäuren, die sich dann zu einem Protein faltet. Gleichzeitig kontrollieren Proteine auch ihre Wirkung, empfangen Signale aus der Umwelt und binden sie in die molekularen Netzwerke ein. Deshalb ist die Erforschung der Proteine (Proteomik) ebenso wichtig. Ein Protein kann verschiedene chemische Modifikationen erhalten. Dies trägt dazu bei, dass Proteinfunktionen und Genregulation sehr fein steuerbar werden. Die Natur hat mit ähnlichen, aber modifizierten Bausteinen, den Proteinen, somit eine große Flexibilität des Organismus geschaffen.

Frage: Was macht Genforschung schwierig?

Antwort: Die Komplexität und Regulation der Gene. Die Gesamtmenge des menschlichen Genoms beträgt über drei Milliarden Basenpaare, die 30.000 bis 40.000 Gene beinhalten. Was die Genanzahl betrifft, ergeben sich unter Wissenschaftern oft Diskrepanzen darüber, was als Gen betrachtet wird und ob nicht auch RNA microRNAs, die ebenfalls regulierend wirken, als eigene Einheiten betrachtet werden. Jedenfalls könnte jedes einzelne Gen potenziell an der Entstehung einer Krankheit beteiligt sein. Viele Bereiche im Genom sind über lange Strecken des Lebens inaktiv.

Jede Zelle des Körpers wiederum enthält nach Schätzungen über 100.000 verschiedene Proteine. In jedem Zelltyp eine andere Kombination von Proteingruppen. Sie bilden Netzwerke, bauen Moleküle auf und ab, transportieren, speichern, mobilisieren, lassen Zellen kommunizieren, erteilen und empfangen Befehle. Damit sorgen sie für den eigentlichen Lebenslauf des Organismus. Während eine Zelle immer nur ein Genom hat, ist ihr Proteom, also die Gesamtheit der Proteine, höchst fexibel und stellt sich auf Umweltbedingungen ein. Aktuell wird an einer Liste aller im menschlichen Körper vorkommenden Proteine gearbeitet, um sie mit Sequenzen des menschlichen Genoms zu vergleichen. Der Vergleich von Genom und Proteom erleichtert die Suche nach neuen Funktionen und hilft bei der Interpretation, warum Krankheiten auftreten.

Frage: Gibt es Gene, die einen Organismus krank machen?

Antwort: Es gibt nur sehr wenige Erbkrankheiten, die auf einem einzigen Gendefekt beruhen - also monogen sind, etwa Chorea Huntington, Mukoviszidose oder die Bluterkrankheit. Die meisten Erkrankungen sind multi-genetisch. Nicht ein Genprodukt (=Protein), sondern viele verursachen die Erkrankung. Weil Gene interagieren, sich gegenseitig kontrollieren und sehr oft sogar füreinander einspringen, ist es schwierig, Ursache und Wirkung voneinander zu unterscheiden. Weil eine Vielzahl von Genen für den Ausbruch einer Erkrankung verantwortlich sein kann, führen oft viele unterschiedliche Kombinationen zu den selben Symptomen einer Krankheitsform.

Frage: Sind Gene beeinflussbar?

Antwort: Genregulation ist individuell und hochkomplex und basiert auf der Wechselwirkung von Proteinen und kleinen Molekülen (microRNA). Es gibt unterschiedliche Gruppen von Proteinen mit verschiedenen Funktionen. Eine Gruppe ist für die Genregulation verantwortlich (Transkriptionsfaktoren). Man kennt etwa 1000 unterschiedliche, die Gene direkt oder indirekt steuern. Ein Beispiel: Das Immunsystem eines Erwachsenen eliminiert 100.000 abnormale Zellen pro Tag. Stress beeinträchtigt das System und lässt es Fehler übersehen. Mit zunehmendem Alter akkumulieren sich auf diese Art "krankhafte" Zellen. Weniger Stress hält "gesund" .

Frage: Wie arbeiten Genomforscher?

Antwort: Genomforschung kombiniert verschiedene Techniken aus den Bereichen Molekularbiologie, Zellbiologie, Genetik, Bioinformatik und Molekularbiologie. Sie sollen entscheidende Fragen beantworten: Welches Gen gehört zu welchem Protein? Wann wird dieses Protein gebildet und warum? Und welches Signal im Erbgut gibt dazu den Auftrag? Welche Proteine geraten wann und warum außer Kontrolle? Und wo liegen sie? Sie alle nutzen die Rechenleistung von Computern, um die Datenflut aus den Sequenziergeräten zu entschlüsseln. Mit Verfahren wie Polymerasekettenreaktion (PCR) lässt sich genetische Masse quantifizieren. Ähnlich komplex ist Proteomforschung, die sich vor allem biochemischer Verfahren bedient. Durch Verdampfung, Beschuss mit Laser und Ionisierung werden "Protein-Fingerabdrücke" gemacht. Die Arbeit der Forscher ähnelt der von Kriminalisten, die mithilfe dieser Fingerabdrücke Verbrecher identifizieren. Bioinformatik ist die Verbindung von Genomik und Proteomik und bringt Daten aus diesen Disziplinen zusammen.

Frage: Was können Menschen von Mäusen lernen?

Antwort: Ergebnisse aus der Grundlagenforschung können nur in einem lebenden Organismus überprüft werden. Mensch und Maus haben 99 Prozent der Gene gemeinsam. Um auszuprobieren, welch vielfältige Funktionen ein Gen haben kann, schalten Forscher Gene in der Maus ein und aus, oder sie verändern Gene und simulieren einen Prozess, der sich im Menschen bei Erkrankungen ähnlich abspielt. Es gibt im Moment bereits tausender solcher genetisch veränderter, sogenannter transgener Mausmodelle, die miteinander verpaart werden können. Dadurch entsteht eine Art Baukasten zum Verständnis von Krankheiten.

Frage: Was ist molekulare Medizin?

Antwort: Therapien zielten bislang darauf ab, Symptome von Krankheiten zu behandeln. Die molekulare Medizin jedoch will die Ursache von Krankheiten auf genetischer und proteomischer Ebene erkennen. Die Idee: die Fehler eines Tages zu korrigieren. Zielgerichtete Therapien ist das Schlagwort. Doch bislang sind die therapeutischen Möglichkeiten beschränkt, denn zu komplex ist das Zusammenwirken der Gene, die oft in einer Art "Familienverbund" strukturiert sind. Zu vielfältig sind auch die Angriffspunkte. Es gibt aber Teilerfolge, etwa bei bestimmten Formen von Leukämie oder auch Brustkrebs. So weiß man, dass bestimmte Medikamente nur Frauen, deren Gen HER-2 positiv ist, gegen den Krebs helfen. Das An- und Ausschalten von Genen im menschlichen Organismus, also eine Gentherapie, ist derzeit noch zu unsicher und ethisch bedenklich. Die Anstrengungen der Medikamentenentwicklung konzentrieren sich darauf, zielgerichtete Therapien zu finden. Da ständig neue Targets (Ziele) dazukommen, verändern sich die Therapieansätze laufend.

Frage: Enttäuschte Hoffnung?

Antwort: Genforschung ist wie ein Puzzle mit Milliarden Bausteinen, für das niemand die Vorlage kennt. Mit der Entschlüsselung des Genoms hoffte man ursprünglich, viel mehr Schlüsselstellen für Erkrankungen zu finden, als es dann tatsächlich der Fall war. Nur 30.000 Gene wurden identifiziert, nicht einmal ein Drittel dessen, was man sich erhofft hatte.

Die Schätzungen der eigentlichen Targets für die Therapie diverser Erkrankungen schwanken zwischen einigen Hunderten und einigen Tausenden. Doch die Suche nach Auslösern für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Alzheimer, Diabetes oder Krebs, läuft. (Karin Pollack/DER STANDARD, Printausgabe, 17./18. 4. 2010)