Er hat in Indien studiert, war Unternehmer in den USA und führte eine Miliz gegen die Taliban. Er gehört zum Volk der Paschtunen und ist mit dem Königshaus verwandt. Im langen afghanischen Gewand mit Schaffellmütze oder Turban fühlt er sich ebenso wohl wie im westlichen Anzug. Diese Vielseitigkeit könnte ihm helfen, Afghanistan nach Jahrzehnten tiefer Zerrissenheit zu einen.
Karzai wurde am 24. Dezember 1957 in Kars nahe Kandahar im Süden Afghanistans geboren. Er besuchte ein Gymnasium in Kabul und die Universität in Shimla in Indien.
Außer den afghanischen Sprachen Paschtu und Dari beherrscht er perfekt Englisch und spricht Urdu und Französisch. Während der sowjetischen Besetzung Afghanistans von 1979 bis 1989 baute Karzai in den USA eine Restaurantkette auf und finanzierte den Kampf der Mujaheddin in seiner Heimat mit.
Nach dem Abzug der sowjetischen Truppen und dem Sturz des letzten kommunistischen Regimes 1992 wurde Karzai Staatssekretär im Außenministerium. Im Bürgerkrieg ging er 1994 ins Exil nach Pakistan und setzte zunächst Hoffnungen auf die Taliban, die antraten, Afghanistan von den Milizenführern zu befreien. Schon bald wandte sich Karzai aber von den Taliban ab, weil sie nach seiner Ansicht von arabischen und anderen ausländischen Kräften unterwandert waren.